Lihat sumber Aprepitant

'''Aprepitant''' adalah obat yang digunakan untuk mencegah [[mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi]] serta mencegah [[mual dan muntah pascabedah]]. Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan [[ondansetron]] dan [[deksametason]]. Obat ini dikonsumsi secara oral atau diberikan melalui suntikan intravena. Sebuah [[bakal obat]]nya, yaitu [[fosaprepitant]], juga tersedia untuk pemberian secara intravena.

Efek samping yang umum meliputi [[kelelahan]], hilangnya nafsu makan, diare, nyeri perut, cegukan, rasa [[gatal]], [[pneumonia]], dan perubahan tekanan darah. Efek samping serius dapat mencakup [[anafilaksis]]. Meskipun penggunaannya selama [[kehamilan]] tampaknya tidak berbahaya, penggunaan tersebut belum diteliti secara mendalam. Aprepitant termasuk dalam golongan [[antagonis reseptor NK1|antagonis reseptor neurokinin-1]]. Obat ini bekerja dengan cara menghalangi zat P untuk berikatan dengan reseptor NK<sub>1</sub>.

Aprepitant disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa dan Amerika Serikat pada tahun 2003. Obat ini diproduksi oleh [[Merck & Co]]. Aprepitant tercantum dalam [[Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia]] (WHO).

==Sejarah==
Obat ini disetujui oleh [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] (FDA) pada tahun 2003. Pada tahun 2008, [[fosaprepitant]], yaitu bentuk aprepitant untuk pemberian secara intravena, disetujui di Amerika Serikat.

==Penggunaan medis==
Aprepitant digunakan untuk mencegah [[mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi]] serta [[mual dan muntah pascabedah]]. Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan [[ondansetron]] dan [[deksametason]].

==Mekanisme kerja==
Aprepitant diklasifikasikan sebagai [[antagonis reseptor NK1|antagonis NK<sub>1</sub>]] karena obat ini menghalangi sinyal yang dihasilkan oleh reseptor NK<sub>1</sub>. Dengan demikian, hal ini mengurangi kemungkinan terjadinya muntah pada pasien.

NK<sub>1</sub> adalah [[reseptor terhubung protein G]] yang terletak di sistem saraf pusat dan tepi. Reseptor ini memiliki ligan utama yang dikenal sebagai "zat P" (''substance P'', SP). SP adalah [[neuropeptida]] yang terdiri dari 11 asam amino, yang mengirimkan impuls dan pesan dari otak. Zat ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di pusat muntah otak, dan saat diaktifkan zat ini memicu refleks muntah. Selain itu, SP juga berperan penting dalam transmisi impuls nyeri dari reseptor perifer ke sistem saraf pusat.

Aprepitant terbukti dapat menghambat muntah baik yang bersifat akut maupun tertunda akibat obat kemoterapi sitotoksik, dengan cara menghalangi SP untuk berikatan dengan reseptor pada neuron otak. Studi [[tomografi emisi positron]] (PET) telah menunjukkan bahwa aprepitant dapat menembus [[sawar darah otak]] dan berikatan dengan reseptor NK<sub>1</sub> di otak manusia. Obat ini juga terbukti meningkatkan aktivitas antagonis reseptor 5-HT<sub>3</sub> [[ondansetron]] dan [[kortikosteroid]] [[deksametason]], yang juga digunakan untuk mencegah mual dan muntah akibat kemoterapi.

Selain aktivitasnya sebagai antagonis reseptor NK<sub>1</sub>, aprepitant juga telah diidentifikasi sebagai agen penarget mikrotubulus (''microtubule-targeting agent'', MTA). Penapisan (skrining) berbasis nanoDSF yang diikuti dengan uji lanjutan menunjukkan bahwa aprepitant berikatan dengan tubulin dan menghambat polimerisasi [[mikrotubulus]] secara total ''in vitro'', sehingga menempatkannya dalam golongan MTA yang banyak digunakan dalam terapi antikanker.

==Farmakokinetika==
Sebelum pengujian klinis, suatu golongan baru agen terapeutik harus dikarakterisasi melalui studi metabolisme dan ekskresi praklinis. Rata-rata [[bioavailabilitas]]nya diketahui sekitar 60–65%. Aprepitant dimetabolisme terutama oleh CYP3A4, dengan metabolisme minor oleh CYP1A2 dan CYP2C19. Tujuh metabolit aprepitant, yang memiliki aktivitas lemah, telah diidentifikasi dalam plasma manusia. Sebagai penghambat moderat CYP3A4, aprepitant dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat lain yang diberikan bersamaan yang dimetabolisme melalui jalur CYP3A4. Interaksi spesifik telah ditunjukkan dengan oksikodon; aprepitant meningkatkan efikasi sekaligus memperparah efek samping [[oksikodon]], namun belum jelas apakah hal ini disebabkan oleh penghambatan CYP3A4 atau melalui kerja antagonis NK<sub>1</sub>-nya. Setelah pemberian intravena (IV) [[bakal obat]] aprepitant yang dilabeli <sup>14</sup>C (L-758298)—yang diubah secara cepat dan sempurna menjadi aprepitant—sekitar 57% dari total radioaktivitas diekskresikan melalui urine dan 45% melalui feses. Tidak ada zat dalam bentuk asal yang diekskresikan melalui urine.

==Struktur dan sifat==
Aprepitant terdiri dari inti [[morfolina]] dengan dua substituen yang terikat pada atom [[karbon]] cincin yang bersebelahan. Gugus substituen ini adalah 1-feniletanol terfluorometilasi dan gugus [[wikt:fluorophenyl|fluorofenil]]. Aprepitant juga memiliki substituen ketiga (triazolinona) yang terikat pada atom [[nitrogen]] cincin morfolina. Senyawa ini memiliki tiga pusat kiral yang letaknya sangat berdekatan, yang bergabung membentuk konfigurasi [[asam amino|amino asetal]]. [[Rumus empiris]]nya adalah C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>F<sub>7</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>.

==Sintesis==
Tak lama setelah Merck memulai penelitian untuk mengurangi tingkat keparahan dan kemungkinan terjadinya mual serta muntah akibat kemoterapi, para peneliti menemukan bahwa aprepitant efektif dalam pencegahannya. Para peneliti berupaya merancang proses pembuatan aprepitant, dan dalam waktu singkat mereka berhasil menemukan metode sintesis yang efektif untuk zat tersebut. Metode sintesis awal ini dinilai layak dan terbukti menjadi langkah krusial menuju komersialisasi, namun Merck memutuskan bahwa proses tersebut tidak berkelanjutan secara lingkungan. Hal ini dikarenakan sintesis awal tersebut memerlukan enam tahapan, yang banyak di antaranya melibatkan bahan kimia berbahaya seperti natrium sianida, dimetiltitanosena, dan gas amonia. Selain itu, agar proses tersebut efektif, diperlukan suhu [[kriogenik]] pada beberapa tahapannya, sementara tahap lainnya menghasilkan produk sampingan berbahaya seperti metana. Kekhawatiran mengenai dampak lingkungan dari sintesis aprepitant ini begitu besar sehingga tim peneliti Merck memutuskan untuk menarik obat ini dari uji klinis dan berupaya menciptakan metode sintesis aprepitant yang berbeda.

Keputusan berisiko untuk menarik obat tersebut dari uji klinis terbukti berhasil ketika tak lama kemudian tim peneliti Merck menemukan metode sintesis aprepitant alternatif yang lebih ramah lingkungan. Proses baru ini bekerja dengan menggabungkan empat senyawa yang memiliki ukuran dan kompleksitas serupa. Dengan demikian, proses ini jauh lebih sederhana dan hanya memerlukan tiga tahap, atau separuh dari jumlah tahap pada sintesis awal.

Proses baru ini dimulai dengan menggabungkan fenil ethanol tertrifluorometilasi enantiomerik murni dengan prekursor morfolina rasemat. Hal ini menyebabkan isomer yang diinginkan mengkristal di permukaan larutan, sementara isomer yang tidak diinginkan tetap berada di dalam larutan. [[Isomer]] yang tidak diinginkan kemudian diubah menjadi isomer yang diinginkan melalui transformasi asimetris yang dipicu oleh kristalisasi. Pada akhir tahap ini, terbentuklah [[amina]] sekunder yang menjadi kerangka dasar obat ini.

Tahap kedua melibatkan penempelan gugus fluorofenil pada cincin morfolina. Setelah tahap ini berhasil dilakukan, tahap ketiga sekaligus tahap terakhir dapat dimulai. Tahap ini melibatkan penambahan rantai samping triazolinona pada cincin tersebut. Setelah tahap ini berhasil diselesaikan, molekul aprepitant yang stabil pun terbentuk.

Rute yang lebih efisien ini menghasilkan aprepitant sekitar 76% lebih banyak dibandingkan proses awal serta mengurangi biaya operasional secara signifikan. Selain itu, proses baru ini juga mengurangi penggunaan pelarut dan reagen hingga sekitar 80%, serta menghemat sekitar 340.000 liter per ton aprepitant yang diproduksi.

Penyempurnaan dalam proses sintesis ini juga mengurangi dampak buruk jangka panjang terhadap lingkungan alam yang sebelumnya terkait dengan prosedur awal, berkat penghapusan penggunaan sejumlah bahan kimia berbahaya.

==Penelitian==
===Depresi berat===
Rencana pengembangan aprepitant sebagai [[antidepresan]] telah dibatalkan. Selanjutnya, uji coba lain yang melibatkan antagonis reseptor NK<sub>1</sub>, yaitu kasopitant dan orvepitant, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan.

Selain adanya pandangan bahwa pengukuran okupansi reseptor melalui PET tidak boleh digunakan secara rutin untuk membatasi dosis bagi indikasi medis baru pada golongan obat ini, or that > atau bahwa tingkat okupansi reseptor pada manusia sebesar >99% mungkin diperlukan untuk menghasilkan efek psikofarmakologis atau terapeutik lain yang konsisten, diperlukan analisis ilmiah yang kritis serta perdebatan mengenai data tersebut. Hal ini penting agar aprepitant—dan golongan antagonis NK<sub>1</sub> secara keseluruhan—dapat mewujudkan manfaat yang diprediksi secara praklinis di luar penanganan mual dan muntah akibat kemoterapi (misalnya untuk gangguan psikiatris lainnya, kecanduan, nyeri neuropatik, migrain, osteoartritis, kandung kemih hiperaktif, penyakit radang usus, serta gangguan lain yang diduga melibatkan komponen peradangan atau imunologis). Namun, sebagian besar data bersifat rahasia (milik perusahaan), sehingga ulasan mengenai potensi klinis yang lebih luas bagi obat-obatan seperti aprepitant bervariasi, mulai dari pandangan yang optimis hingga yang kurang menjanjikan.

===Sindrom hiperemesis kanabinoid===
Aprepitant telah diidentifikasi memiliki potensi besar dalam menangani episode muntah berkepanjangan pada individu yang menderita sindrom hiperemesis kanabinoid. Sindrom ini ditandai dengan gejala [[mual]], [[muntah]] yang berulang (siklik), dan nyeri [[kram]] perut akibat penggunaan [[ganja]] yang sering dan dalam jangka waktu lama.

Obat [[antiemetik]] lini pertama standar seperti [[ondansetron]] dan [[proklorperazina]], sering kali tidak efektif dalam menangani sindrom hiperemesis kanabinoid.

== Referensi ==



== Sumber dan atribusi ==

Konten artikel ini diadaptasi dari [https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Aprepitant&oldid=29700774 Wikipedia bahasa Indonesia], revisi 29700774 (2026-09-04T05:01:47Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.