Lihat sumber Xanomelina/trospium klorida

[[File:Xanomeline_and_trospium_chloride.svg|thumb|right|280px|Xanomeline and trospium chloride]]

'''Xanomelina/trospium klorida''' adalah [[obat kombinasi]] dosis tetap yang digunakan untuk pengobatan [[skizofrenia]]. Obat ini mengandung [[xanomelina]] ([[agonis muskarinik]]) dan [[trospium klorida]] ([[antagonis muskarinik]]). Xanomelina adalah agonis reseptor asetilkolina muskarinik M<sub>4</sub> dan M<sub>1</sub> yang lebih disukai secara fungsional. Trospium klorida adalah antagonis muskarinik non-selektif yang bekerja secara perifer.<ref>[https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8f0e73bf-6025-44f6-ab64-0983322de0df Cobenfy- xanomeline and trospium chloride capsule, coated pellets; Cobenfy- xanomeline and trospium chloride kit]. ''DailyMed''. 30 September 2024.</ref>

Efek samping xanomelina/trospium klorida yang paling umum meliputi mual, [[dispepsia]], [[sembelit]], muntah, [[tekanan darah tinggi|hipertensi]], sakit perut, [[diare]], [[takikardia]] (peningkatan detak jantung), [[pusing]], dan [[penyakit refluks gastroesofagus|GERD]].<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cobenfy Drug Trials Snapshots: Cobenfy]. ''U.S. Food and Drug Administration''. 26 September 2024.</ref>

Pada September 2024, obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat.<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cobenfy Drug Trials Snapshots: Cobenfy]. ''U.S. Food and Drug Administration''. 26 September 2024.</ref> Ini merupakan obat [[antipsikotik]] pertama yang disetujui oleh [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] (FDA) untuk mengobati skizofrenia yang menargetkan [[reseptor asetilkolina|reseptor kolinergik]], bukan [[reseptor dopamin]], yang telah lama menjadi standar perawatan.<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/novel-drug-approvals-2024 Novel Drug Approvals for 2024]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''.</ref> FDA menganggapnya sebagai obat pertama di kelasnya.<ref>[https://www.fda.gov/media/184967/download New Drug Therapy Approvals 2024]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. January 2025.</ref> Trospium klorida adalah antagonis muskarinik [[selektivitas pengikatan|non-selektif]] yang selektif [[obat selektif perifer|secara perifer]] untuk meredakan efek samping yang bergantung pada agonis muskarinik perifer. Mekanisme kerja xanomelina dalam konteks ini diduga melalui modulasi sirkuit [[neurotransmiter]] tertentu, termasuk [[asetilkolina]], [[dopamin]], dan [[asam glutamat|glutamat]], yang dapat memberikan manfaat terapeutik pada skizofrenia dan kondisi terkait.<ref>''Xanomeline and the antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists''. ''CNS Drug Reviews''. 2003. Vol. 9 (2). hlm. 159–186. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x.</ref>

==Sejarah==
Xanomelina pertama kali disintesis dalam kolaborasi antara perusahaan farmasi [[Eli Lilly and Company|Eli Lilly]] dan [[Novo Nordisk]] dengan tujuan menunda penurunan kognitif pada penderita penyakit Alzheimer. Dalam studi fase II, peningkatan kognisi yang signifikan diamati pada penderita Alzheimer bersamaan dengan peningkatan yang mengejutkan pada gejala perilaku seperti halusinasi, delusi, kecurigaan, dan agitasi.<ref>''Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease''. ''Archives of Neurology''. April 1997. Vol. 54 (4). hlm. 465–473. doi:10.1001/archneur.1997.00550160091022.</ref> Dalam studi lanjutan yang dikontrol plasebo pada peserta dengan skizofrenia, efek serupa pada gejala psikosis diamati dengan xanomelina.<ref>[https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_2008-08_165_8/page/1032 Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia]. ''The American Journal of Psychiatry''. August 2008. Vol. 165 (8). hlm. 1033–1039. doi:10.1176/appi.ajp.2008.06091591.</ref> Namun, efek samping yang dimediasi kolinergik mencegah kemajuan xanomelina ke uji coba fase III.

Xanomelina dilisensikan kepada Karuna Therapeutics pada tahun 2012 dan KarXT kemudian dibuat sebagai formulasi obat ganda dengan menambahkan trospium klorida. Trospium klorida adalah penghambat reseptor muskarinik non-penetrasi otak dan non-selektif yang dapat mengurangi efek samping perifer xanomelina. Pada tahun 2019, uji klinis fase II terkontrol plasebo EMERGENT-1 dari KarXT pada orang dewasa dengan skizofrenia mencapai titik akhir utama berupa perubahan dari nilai awal pada skor total skala sindrom positif dan negatif (PANSS) pada minggu ke-5 dibandingkan dengan plasebo.<ref>[https://www.medscape.com/viewarticle/921496 Positive Top-line Results for Novel Agent in Acute Psychosis]. ''Medscape''.</ref> Hasil dari uji coba tersebut kemudian dipublikasikan di ''New England Journal of Medicine''.<ref>''Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia''. ''The New England Journal of Medicine''. February 2021. Vol. 384 (8). hlm. 717–726. doi:10.1056/NEJMoa2017015.</ref> Pada Agustus 2022, Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utama dalam uji coba fase III EMERGENT-2, dan pada Maret 2023 Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utamanya dalam uji coba fase III EMERGENT-3, dan bahwa mereka sedang mengajukan obat tersebut untuk persetujuan oleh [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] (FDA).<ref>[https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-0 Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-3 Trial of KarXT in Schizophrenia]. ''Karuna Therapeutics''. 20 March 2023.</ref> Hasil uji klinis EMERGENT-2 dan EMERGENT-3 dipublikasikan di LANCET dan JAMA-Psychiatry.<ref>''Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial''. ''Lancet''. January 2024. Vol. 403 (10422). hlm. 160–170. doi:10.1016/S0140-6736(23)02190-6.</ref><ref>''Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial''. ''JAMA Psychiatry''. August 2024. Vol. 81 (8). hlm. 749–756. doi:10.1001/jamapsychiatry.2024.0785.</ref> Pada September 2023, Karuna mengumumkan bahwa mereka telah mengajukan permohonan obat baru (NDA) untuk KarXT dan pada November 2023, FDA memulai peninjauannya dan menetapkan tanggal PDUFA pada September 2024.<ref>[https://pharmaphorum.com/news/fda-kicks-review-karunas-schizophrenia-drug-karxt FDA kicks off review of Karuna's schizophrenia drug KarXT]. ''pharmaphorum''. 29 November 2023.</ref>

FDA mengevaluasi efektivitas xanomelina/trospium klorida untuk pengobatan skizofrenia pada orang dewasa berdasarkan dua studi dengan desain yang identik. Studi 1 (NCT04659161, EMERGENT-2) dan studi 2 (NCT04738123, EMERGENT-2) adalah studi multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo selama 5 minggu pada orang dewasa dengan diagnosis skizofrenia menurut kriteria DSM-5.<ref>[https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8f0e73bf-6025-44f6-ab64-0983322de0df Cobenfy- xanomeline and trospium chloride capsule, coated pellets; Cobenfy- xanomeline and trospium chloride kit]. ''DailyMed''. 30 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref> Ukuran efikasi utama adalah perubahan dari nilai awal pada skor total skala sindrom positif dan negatif (PANSS) pada minggu ke-5. PANSS adalah skala 30 item yang mengukur gejala skizofrenia. Setiap item dinilai oleh seorang klinisi pada skala tujuh poin. Dalam kedua studi tersebut, peserta yang menerima xanomelina/trospium klorida mengalami pengurangan gejala yang signifikan dari nilai awal hingga minggu ke-5 sebagaimana diukur oleh skor total PANSS dibandingkan dengan kelompok plasebo. FDA memberikan persetujuan xanomelina/trospium kepada Bristol-Myers Squibb, yang mengakuisisi Karuna Therapeutics selama peninjauan FDA pada Maret 2024.<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref> Xanomelina/trospium, juga dikenal sebagai KarXT, dipasarkan dengan nama Cobenfy.<ref>[https://www.cobenfy.com/ COBENFY™ (xanomeline and trospium chloride) for Schizophrenia]. ''www.cobenfy.com''.</ref> Cobenfy adalah merek dagang Karuna Therapeutics.

Uji klinis EMERGENT-2 dan EMERGENT-3 melibatkan 470 orang dewasa dengan skizofrenia. Uji klinis tersebut dilakukan di 39 lokasi di Amerika Serikat dan Ukraina. Terdapat 425 peserta uji klinis dari Amerika Serikat. Kemanjuran kombinasi (yang merupakan ukuran seberapa baik obat tersebut bekerja) dievaluasi dalam dua uji klinis untuk 470 peserta dengan skizofrenia, dan keamanannya dinilai dalam dua uji coba tersebut pada total 504 peserta dengan skizofrenia yang menerima setidaknya satu dosis xanomelina/trospium klorida. Uji coba yang sama digunakan untuk menilai kemanjuran dan keamanan. Jumlah peserta yang mewakili temuan kemanjuran berbeda dari jumlah peserta yang mewakili temuan keamanan karena kelompok peserta studi yang berbeda dianalisis untuk kemanjuran dan keamanan. Dalam uji coba tersebut, peserta secara acak ditugaskan untuk menerima xanomelina/trospium klorida atau plasebo, dan baik peserta maupun penyedia layanan kesehatan tidak mengetahui pengobatan mana yang diberikan selama uji coba. Gejala skizofrenia diukur menggunakan ukuran gejala skizofrenia yang diberikan oleh klinisi yang disebut ''Positive and Negative Syndrome Scale'' (PANSS). Manfaat COBENFY dinilai dalam kedua uji coba dengan menentukan perbaikan gejala skizofrenia (perbedaan skor PANSS sebelum dan setelah lima minggu pengobatan).<ref>[https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cobenfy Drug Trials Snapshots: Cobenfy]. ''U.S. Food and Drug Administration''. 26 September 2024.</ref>

==Penggunaan medis==
Xanomelina/trospium klorida [[indikasi (kedokteran)|diindikasikan]] untuk pengobatan [[skizofrenia]] pada orang dewasa.<ref>[https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8f0e73bf-6025-44f6-ab64-0983322de0df Cobenfy- xanomeline and trospium chloride capsule, coated pellets; Cobenfy- xanomeline and trospium chloride kit]. ''DailyMed''. 30 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref>

==Efek samping==
Informasi resep Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk kombinasi ini mencakup peringatan bahwa xanomelina/trospium klorida dapat menyebabkan [[retensi urin]], [[takikardia|peningkatan detak jantung]], penurunan pergerakan lambung, atau [[edema angioneurotik|angioedema]] (pembengkakan di bawah kulit) pada wajah dan bibir.<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref>

Efek samping xanomelina/trospium klorida yang paling umum meliputi mual, [[dispepsia]], [[sembelit]], muntah, [[tekanan darah tinggi|hipertensi]], sakit perut, [[diare]], [[takikardia]] (peningkatan detak jantung), [[pusing]], dan [[penyakit refluks gastroesofagus|GERD]].<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cobenfy Drug Trials Snapshots: Cobenfy]. ''U.S. Food and Drug Administration''. 26 September 2024.</ref>

==Mekanisme kerja==
Data praklinis mendukung hipotesis bahwa mekanisme kerja utama xanomelina terutama dimediasi melalui stimulasi reseptor muskarinik M<sub>4</sub> dan M<sub>1</sub> di otak.<ref>''Xanomeline, an M(1)/M(4) preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice''. ''Schizophrenia Research''. May 2000. Vol. 42 (3). hlm. 249–259. doi:10.1016/s0920-9964(99)00138-3.</ref> Reseptor muskarinik M<sub>4</sub> paling banyak diekspresikan di otak tengah, yang mengontrol perencanaan motorik dan tindakan, pengambilan keputusan, motivasi, penguatan, dan persepsi penghargaan. Reseptor muskarinik M<sub>1</sub> paling banyak diekspresikan di daerah [[korteks otak besar]], yang mengatur proses tingkat tinggi termasuk bahasa, memori, penalaran, pemikiran, pembelajaran, pengambilan keputusan, emosi, kecerdasan, dan kepribadian.<ref>''Acetylcholine in the Cerebral Cortex''. Elsevier. 2004. Vol. 145. hlm. 59–66. doi:10.1016/s0079-6123(03)45003-6. ISBN 9780444511256.</ref> Berbeda dengan obat antipsikotik yang memblokir [[reseptor dopamin D2|dopamin D<sub>2</sub>]] dan [[serotonin]] 5-HT<sub>2A</sub> secara langsung, stimulasi reseptor M<sub>4</sub> dan M<sub>1</sub> secara tidak langsung menyeimbangkan kembali sirkuit [[dopaminergik]] dan [[glutamatergik]] yang terlibat dalam gejala yang terkait dengan penyakit neurologis dan neuropsikiatrik seperti [[skizofrenia]] dan [[penyakit Alzheimer]]. Berdasarkan studi farmakologis dan genetik praklinis, reseptor M<sub>4</sub> tampaknya memodulasi domain gejala [[psikosis]] dan kognitif, sedangkan M<sub>1</sub> terutama memodulasi domain gejala kognitif dan sedikit mengatur domain gejala psikosis.<ref>''Attenuation of amphetamine-induced activity by the non-selective muscarinic receptor agonist, xanomeline, is absent in muscarinic M4 receptor knockout mice and attenuated in muscarinic M1 receptor knockout mice''. ''European Journal of Pharmacology''. January 2009. Vol. 603 (1–3). hlm. 147–149. doi:10.1016/j.ejphar.2008.12.020.</ref><ref>''Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia''. ''The American Journal of Psychiatry''. September 2022. Vol. 179 (9). hlm. 611–627. doi:10.1176/appi.ajp.21101083.</ref>

[[Trospium klorida]] adalah [[antagonis muskarinik]] non-selektif, tetapi tidak menembus [[sawar darah otak]].<ref>''Blood-brain barrier permeation and efflux exclusion of anticholinergics used in the treatment of overactive bladder''. ''Drugs & Aging''. April 2012. Vol. 29 (4). hlm. 259–273. doi:10.2165/11597530-000000000-00000.</ref> Akibatnya, ia mampu menangkal efek samping [[sistem saraf tepi|perifer]] [[xanomelina]] yang disebabkan oleh aktivasi reseptor M<sub>4</sub> dan M<sub>1</sub> tanpa mempengaruhi [[sistem saraf pusat]].<ref>''Xanomeline-Trospium and Muscarinic Involvement in Schizophrenia''. ''Neuropsychiatric Disease and Treatment''. 2023. Vol. 19. hlm. 1145–1151. doi:10.2147/NDT.S406371.</ref>

==Masyarakat dan budaya==
===Status hukum===
Xanomelina/trospium klorida disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada September 2024.<ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia]. ''U.S. Food and Drug Administration (FDA)''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshot-cobenfy Drug Trials Snapshots: Cobenfy]. ''U.S. Food and Drug Administration''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.businesswire.com/news/home/20240925382351/en/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Bristol-Myers-Squibb%E2%80%99s-COBENFY%E2%84%A2-xanomeline-and-trospium-chloride-a-First-In-Class-Muscarinic-Agonist-for-the-Treatment-of-Schizophrenia-in-Adults U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb's Cobenfy (xanomeline and trospium chloride), a First-In-Class Muscarinic Agonist for the Treatment of Schizophrenia in Adults]. Bristol Myers Squibb. 27 September 2024.</ref>

===Ekonomi===
Pada tahun 2024, [[Bristol Myers Squibb]] membeli Karuna Therapeutics seharga US$14 miliar. Bristol Myers Squibb menetapkan biaya grosir kombinasi tersebut sebesar $1.850 per bulan.<ref>[https://www.washingtonpost.com/business/2024/09/26/fda-antipsychotic-mental-illness-alzheimers/ FDA approves new type of antipsychotic drug, a potential 'game changer']. ''The Washington Post''. 26 September 2024.</ref><ref>[https://www.nytimes.com/2024/09/26/health/fda-schizophrenia-drug.html F.D.A. Approves a New Antipsychotic Drug]. ''The New York Times''. 26 September 2024.</ref>

==Penelitian==
===Bakal obat injeksi kerja panjang===
Formulasi injeksi kerja panjang (LAI) dari [[bakal obat]] xanomelina/trospium klorida sedang dikembangkan untuk pengobatan [[skizofrenia]]. Obat ini sedang dikembangkan oleh Terran Biosciences dengan nama kode pengembangan TerXT atau TerXT-LAI.<ref>[https://adisinsight.springer.com/drugs/800078447 Trospium/xanomeline Prodrug]. ''AdisInsight''. 11 July 2024.</ref><ref>[https://www.psychiatrictimes.com/view/terxt-combination-of-xanomeline-and-trospium-prodrugs-for-schizophrenia TerXT: Combination of Xanomeline and Trospium Prodrugs for Schizophrenia]. ''Psychiatric Times''. 24 May 2024.</ref> Bakal obat ini dimetabolisme secara lambat menjadi xanomelina dan trospium klorida, dan diperkirakan memiliki durasi beberapa bulan.<ref>[https://www.psychiatrictimes.com/view/terxt-combination-of-xanomeline-and-trospium-prodrugs-for-schizophrenia TerXT: Combination of Xanomeline and Trospium Prodrugs for Schizophrenia]. ''Psychiatric Times''. 24 May 2024.</ref> Hingga Mei 2024, TerXT berada dalam tahap pengembangan praklinis.<ref>[https://adisinsight.springer.com/drugs/800078447 Trospium/xanomeline Prodrug]. ''AdisInsight''. 11 July 2024.</ref>

== Pranala luar ==
* 
*

== Referensi ==
<references />

== Sumber dan atribusi ==

Konten artikel ini diadaptasi dari [https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Xanomelina%2Ftrospium+klorida&oldid=29033343 Wikipedia bahasa Indonesia], revisi 29033343 (2026-03-13T18:01:51Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Gambar pada artikel ini bersumber dari Wikimedia Commons dan mengikuti ketentuan lisensi masing-masing berkas. Mohon gunakan konten dan media secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.

<!-- WIKI_UNISSULA_PRESENTATION_V4 -->