Daraxonrasib

Daraxonrasib, yang dipasarkan dengan nama Rasonque, adalah obat antikanker yang dikembangkan oleh Revolution Medicines, perusahaan bioteknologi yang berbasis di California, Amerika Serikat. Daraxonrasib merupakan penghambat pan-RAS molekul kecil yang diberikan secara oral. Obat ini bekerja dengan menargetkan protein RAS dalam keadaan aktif atau RAS(ON), sehingga menghambat sinyal RAS yang berperan dalam pertumbuhan sel kanker. Daraxonrasib telah disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan kanker pankreas metastatik.

Daraxonrasib menghambat tiga anggota utama superfamili Ras, yaitu KRAS, HRAS, dan NRAS. Ketiga protein tersebut merupakan GTPase yang menjadi aktif ketika terikat dengan GTP. Dalam kondisi normal, GTP diubah menjadi GDP sehingga protein RAS menjadi tidak aktif. RAS yang terikat dengan GDP disebut RAS(OFF), sedangkan RAS yang terikat dengan GTP disebut RAS(ON). Daraxonrasib secara khusus menargetkan RAS(ON), tetapi tidak menargetkan RAS(OFF).

Farmakologi

Mekanisme kerja

Daraxonrasib merupakan obat molekul kecil yang menghambat protein dari superfamili RAS. Daraxonrasib bekerja sebagai lem molekuler yang berikatan secara nonkovalen dengan protein RAS dalam keadaan ON. Untuk menghambat RAS, daraxonrasib terlebih dahulu berikatan dengan molekul pendamping (chaperone), yaitu siklofilin A, yang menghasilkan permukaan komplementer. Permukaan tersebut kemudian dapat berikatan dengan protein dari superfamili RAS, membentuk tri-kompleks yang menghambat pensinyalan RAS dan membatasi pertumbuhan kanker yang didorong oleh aktivitas RAS.

Efek samping

Dalam studi klinis dan melalui studi kasus pada program expanded access, profil keamanan daraxonrasib sejauh ini menunjukkan efek samping yang relatif dapat ditangani. Efek samping yang paling umum diamati hingga saat ini meliputi ruam, diare, kelelahan, mual, ujung jari pecah-pecah, mukositis (peradangan pada selaput lendir), dan stomatitis (peradangan pada rongga mulut).

Protein RAS

Protein RAS adalah kelompok protein kecil yang berperan sebagai pengatur berbagai proses di dalam sel, seperti pertumbuhan, pembelahan, dan diferensiasi sel. Protein RAS terdapat pada permukaan bagian dalam membran plasma sel dan, dalam jumlah lebih kecil, pada membran beberapa organel intraseluler, seperti aparatus Golgi, retikulum endoplasma, dan endosom. Protein RAS dapat mengalami mutasi yang menyebabkan protein tersebut terus berada dalam keadaan aktif (ON) karena tetap terikat dengan GTP. Akibatnya, RAS terus mengirimkan sinyal yang mendorong pertumbuhan dan pembelahan sel secara tidak terkendali, sehingga dapat berkontribusi terhadap perkembangan berbagai jenis kanker. Secara umum, pasien dengan kanker yang memiliki mutasi pengaktif RAS cenderung memiliki prognosis yang lebih buruk dan waktu bertahan hidup yang lebih pendek dibandingkan pasien dengan jenis kanker yang sama tanpa mutasi tersebut.

Daraxonrasib bekerja dengan menghambat protein RAS ketika berada dalam kondisi aktif atau “ON”. Obat ini membentuk kompleks bersama protein RAS yang terikat GTP dan protein siklofilin A. Kompleks tersebut menghambat RAS sehingga sinyal yang mendorong pertumbuhan sel kanker dapat ditekan.

RAS merupakan salah satu sistem pensinyalan yang berperan penting dalam perkembangan berbagai jenis kanker. Mutasi yang menyebabkan RAS terus berada dalam keadaan aktif ditemukan pada sekitar satu dari setiap lima kasus kanker manusia. Di Amerika Serikat, mutasi tersebut diperkirakan berkaitan dengan sekitar 200.000 kasus kanker baru setiap tahunnya. Mutasi pada salah satu dari tiga protein RAS, yaitu KRAS, NRAS, atau HRAS, ditemukan pada sekitar 90% kasus adenokarsinoma duktus pankreas, 40% kasus adenokarsinoma kolorektal, 30% kasus melanoma kulit, dan sekitar 30% kasus kanker paru-paru non-sel kecil.

Uji klinis

Adenokarsinoma duktus pankreas

Adenokarsinoma duktus pankreas (PDAC) merupakan jenis kanker pankreas yang paling umum. Mutasi pengaktif pada protein RAS ditemukan pada lebih dari 90% kasus PDAC dan berperan penting dalam perkembangan penyakit tersebut. Mutasi ini menyebabkan pensinyalan RAS yang berlebihan dan mendorong pertumbuhan serta pembelahan sel secara tidak terkendali, sehingga RAS menjadi salah satu target terapi yang potensial pada PDAC.

Studi klinis fase awal menunjukkan bahwa daraxonrasib memiliki aktivitas antitumor pada PDAC metastatik dengan mutasi RAS. Pada 26 Agustus 2026, FDA menyetujui daraxonrasib, yang dipasarkan dengan nama Rasonque, untuk pengobatan orang dewasa dengan adenokarsinoma pankreas metastatik yang telah menerima setidaknya satu terapi sistemik sebelumnya atau yang tidak memenuhi syarat untuk terapi sistemik multiagen.

Riset

Glioblastoma

Dalam suatu studi praklinis, penghambatan RAS menggunakan daraxonrasib (RMC-6236) diteliti sebagai strategi untuk meningkatkan respons glioblastoma terhadap radioterapi. Penelitian tersebut didasarkan pada temuan bahwa radiasi dapat menginduksi aktivasi KRAS dan pensinyalan MAPK, yang berperan dalam resistensi glioblastoma terhadap radiasi. Pada empat lini sel glioblastoma, yaitu U251, LN-18, ACPK1, dan OSU61, kombinasi daraxonrasib dan radiasi meningkatkan sensitivitas sel terhadap radiasi dibandingkan dengan radiasi saja. Efek serupa juga diamati pada model xenograft glioblastoma ortotopik pada tikus. Kombinasi tersebut memperpanjang kelangsungan hidup kelompok tikus tersebut dibandingkan dengan kelompok yang hanya menerima radiasi.

Berdasarkan hasil tersebut, para peneliti menyimpulkan bahwa penghambatan pensinyalan RAS dengan daraxonrasib berpotensi menjadi strategi radiosensitisasi untuk glioblastoma. Namun, penelitian tersebut masih merupakan studi praklinis yang dilaporkan dalam bentuk pracetak dan belum membuktikan efektivitas kombinasi daraxonrasib dan radioterapi pada pasien glioblastoma.

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29672956 (2026-08-30T15:19:53Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.