Telitromisin

Telitromisin adalah antibiotik golongan ketolida pertama yang digunakan secara klinis. Obat ini digunakan untuk mengobati pneumonia yang didapat di masyarakat dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang. Menyusul kekhawatiran serius terkait aspek keamanan, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) membatasi secara ketat penggunaan obat ini yang telah disetujui pada awal tahun 2007.

Telitromisin adalah turunan eritromisin semisintetik. Obat ini dibuat dengan mengganti gugus gula kladinosa dengan gugus keto dan menambahkan cincin karbamat pada cincin lakton. Gugus alkil-aril melekat pada cincin karbamat ini. Selain itu, atom oksigen pada posisi ke-6 dimetilasi, seperti halnya pada klaritromisin, untuk mencapai stabilitas asam yang lebih baik.

Obat ini dipatenkan pada tahun 1994 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 2001.

Sejarah

Perusahaan farmasi asal Prancis yakni Hoechst Marion Roussel (yang kemudian menjadi Sanofi-Aventis), memulai uji klinis fase II/III untuk telitromisin (HMR-3647) pada tahun 1998. Telitromisin disetujui oleh Komisi Eropa pada bulan Juli 2001 dan kemudian mulai dipasarkan pada bulan Oktober 2001. Di Amerika Serikat, telitromisin mendapatkan persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tanggal 1 April 2004.

Kontroversi keamanan dan penipuan

Staf FDA secara terbuka mengeluhkan bahwa masalah keamanan dan beberapa isu integritas data telah diabaikan sebelum persetujuan diberikan, serta Komite Energi dan Perdagangan DPR AS mengadakan dengar pendapat untuk memeriksa keluhan-keluhan tersebut. Seorang dokter dipenjara karena memalsukan data pada bagian uji klinis yang ditanganinya (melibatkan sekitar 400 dari total 24.000 pasien). Selain itu, telitromisin tampaknya menyebabkan masalah hati termasuk gagal hati, pada tingkat yang lebih tinggi daripada yang diperkirakan untuk antibiotik yang umum digunakan. Komite Energi dan Perdagangan DPR AS mengadakan dengar pendapat.

Studi 3014 merupakan uji klinis utama yang melibatkan sekitar 24.000 pasien, yang diajukan oleh Sanofi-Aventis kepada FDA untuk mendapatkan persetujuan bagi telitromisin. Dokter yang menangani pasien terbanyak dalam Studi 3014 (sekitar 400 orang) yakni Maria "Anne" Kirkman Campbell, menjalani hukuman penjara federal selama 57 bulan setelah mengaku bersalah atas tindak pidana penipuan melalui layanan pos yang merugikan Aventis dan pihak lainnya. Surat dakwaan menyatakan bahwa Campbell memalsukan data yang ia kirimkan kepada perusahaan tersebut. Berbagai dokumen, termasuk surel internal Sanofi-Aventis, menunjukkan bahwa pihak Aventis sempat merasa khawatir mengenai Campbell pada tahap awal Studi 3014, namun tidak melaporkannya kepada FDA hingga inspektur FDA sendiri menemukan masalah tersebut secara independen.

Pada bulan Januari 2006, sebuah artikel yang dimuat dalam edisi Maret jurnal Annals of Internal Medicine melaporkan tiga kasus terbaru cedera hati akibat obat yang kemungkinan disebabkan oleh telitromisin; satu kasus berujung pada transplantasi hati dan satu kasus lainnya menyebabkan kematian.

Pada bulan Juli 2006, menurut New York Times, sejumlah surel yang sebelumnya tidak dipublikasikan dari pejabat keselamatan FDA, yakni David Graham, menyatakan bahwa keamanan telitromisin belum terbukti, terdapat obat lain yang lebih aman untuk indikasi yang sama, serta menyebutkan bahwa persetujuan obat ini merupakan sebuah kesalahan yang harus segera dicabut.

Antara awal pemasaran telitromisin pada pertengahan tahun 2004 hingga September 2006, tercatat 13 kasus gagal hati, termasuk setidaknya empat kematian, serta gangguan penglihatan, pingsan (termasuk pingsan mendadak, dan kasus miastenia gravis yang berpotensi fatal. The Times melaporkan bahwa FDA terlibat dalam "pertarungan sengit" terkait persetujuan obat ini, yang dipicu oleh sorotan media massa. Senator Charles E. Grassley (Partai Republik-Iowa, ketua Komite Keuangan Senat) serta anggota DPR Edward J. Markey (Partai Demokrat-Massachusetts) dan Henry A. Waxman (Partai Demokrat-California) mengadakan dengar pendapat.

Peringatan FDA

Pada tanggal 12 Februari 2007, setelah diskusi dan pemungutan suara oleh komite penasihat pada bulan Desember 2006, FDA mengumumkan revisi label untuk telitromisin. Perubahan tersebut mencakup penghapusan dua dari tiga indikasi yang sebelumnya telah disetujui: sinusitis bakterialis akut dan eksaserbasi bakterialis akut pada bronkitis kronis. Badan tersebut menetapkan bahwa keseimbangan antara manfaat dan risiko tidak lagi mendukung persetujuan obat untuk indikasi-indikasi tersebut. Telitromisin tetap dipasarkan untuk pengobatan pneumonia bakterialis yang didapat di masyarakat dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang (infeksi yang didapat di luar rumah sakit atau fasilitas perawatan jangka panjang). Selain itu, FDA bekerja sama dengan pihak produsen untuk memperbarui label produk dengan mencantumkan "peringatan kotak hitam", yaitu bentuk peringatan paling keras dari FDA. Peringatan pada telitromisin menyatakan bahwa obat ini tidak boleh digunakan pada pasien penderita miastenia gravis, suatu penyakit yang menyebabkan kelemahan otot. Menyusul keputusan ini, Sanofi-Aventis menarik obat tersebut dari penjualan aktif di Amerika Serikat.

Efek samping

Efek samping yang paling umum terjadi pada saluran pencernaan meliputi diare, mual, nyeri perut, dan muntah. Sakit kepala dan gangguan pengecapan juga dapat terjadi. Efek samping yang lebih jarang terjadi meliputi palpitasi, penglihatan kabur, dan ruam. Telitromisin juga dapat menyebabkan pemanjangan interval QTc.

Efek samping yang jarang terjadi namun parah, yang melibatkan kerusakan hati, pertama kali dilaporkan pada bulan Maret 2006. Tiga kejadian berbeda dilaporkan: satu kasus hepatitis sementara akibat obat, satu kasus yang berujung pada transplantasi hati, dan satu kasus yang berujung pada kematian.

Di Amerika Serikat, Kantor Epidemiologi dan Surveilans FDA mengidentifikasi 12 kasus gagal hati akut yang menyebabkan empat kematian, serta 23 kasus tambahan cedera hati akut yang serius, di antara 5,2 juta pasien yang mengonsumsi telitromisin hingga April 2006.

Pada tahun 2010, sebuah laporan yang diterbitkan menjelaskan kemungkinan mekanisme kerja yang mendasari tidak hanya kasus gagal hati, tetapi juga kasus gangguan penglihatan dan eksaserbasi miastenia gravis. Studi tersebut menunjukkan bahwa gugus piridina, yang merupakan bagian dari molekul telitromisin, bertindak sebagai antagonis pada reseptor kolinergik yang terletak di tautan neuromuskular, ganglion siliaris mata, dan saraf vagus yang mempersarafi hati. Makrolida lain seperti azitromisin dan klaritromisin serta fluoroketolida solitromisin tidak mengandung gugus piridina tersebut dan tidak secara signifikan menghambat reseptor kolinergik ini.

Mekanisme kerja

Telitromisin mencegah pertumbuhan bakteri dengan cara mengganggu sintesis protein bakteri tersebut. Telitromisin berikatan dengan subunit 50S ribosom bakteri dan menghambat pemanjangan rantai polipeptida yang sedang terbentuk. Telitromisin memiliki afinitas terhadap subunit 50S yang lebih dari 10 kali lipat lebih tinggi dibandingkan eritromisin. Selain itu, telitromisin berikatan kuat secara bersamaan pada dua domain RNA 23S dari subunit ribosom 50S, sedangkan makrolida generasi sebelumnya hanya berikatan kuat pada satu domain dan lemah pada domain kedua. Seperti banyak penghambat sintesis protein lainnya, telitromisin juga dapat menghambat pembentukan subunit ribosom 50S dan 30S.

Farmakokinetika

Berbeda dengan eritromisin, telitromisin stabil terhadap asam sehingga dapat dikonsumsi secara oral tanpa rusak oleh asam lambung. Obat ini diserap dengan cukup cepat serta berdifusi ke sebagian besar jaringan dan fagosit. Berkat konsentrasinya yang tinggi di dalam fagosit, telitromisin ditranspor secara aktif menuju lokasi infeksi. Saat terjadi fagositosis aktif, telitromisin dilepaskan dalam konsentrasi tinggi. Konsentrasi telitromisin di dalam jaringan jauh lebih tinggi dibandingkan di dalam plasma. Telitromisin hadir sebagai solusi atas meningkatnya resistensi mikroba terhadap makrolida yang sudah ada dan tampaknya efektif melawan Streptococcus pneumoniae yang resisten terhadap makrolida. Karakteristik pembeda utama ketolida dibandingkan makrolida lainnya adalah penghilangan gula netral L-kladinosa dari posisi 3 cincin makrolida, diikuti dengan oksidasi gugus hidroksil pada posisi 3 menjadi gugus fungsi 3-keto.

Metabolisme

Telitromisin terutama dimetabolisme di hati; jalur eliminasi utamanya adalah melalui empedu, sementara sebagian kecil diekskresikan melalui urine. Sekitar sepertiga obat diekskresikan dalam bentuk utuh melalui empedu dan urine, dengan jalur empedu sebagai jalur utama. Waktu paruh telitromisin adalah sekitar sepuluh jam.

Bentuk yang tersedia

Telitromisin diberikan dalam bentuk tablet. Dosis standarnya adalah dua tablet 400 mg yang diminum secara bersamaan setiap hari, baik dengan maupun tanpa makanan.

Pranala luar

• FDA Public Health Advisory for Telithromycin (marketed as Ketek)
• Article in Annals of Internal Medicine regarding cases of hepatotoxicity induced by telithromycin
• New York Times article. Login is required
• FDA officials question safety of antibiotic 'Ketek'
• Drugs and Treatments - KETEK Oral - Patient Handout from WebMD

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29586668 (2026-08-16T04:50:18Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.