Novobiosin

Novobiosin, yang juga dikenal sebagai albamisin, adalah antibiotik aminokumarin yang diproduksi oleh bakteri Streptomyces niveus—sinonim heterotipik dari S. spheroides yang merupakan anggota kelas Actinomycetes. Antibiotik aminokumarin lainnya meliputi klorobiosin dan kumermisin A1. Novobiosin pertama kali dilaporkan pada pertengahan tahun 1950-an (saat itu disebut sebagai streptonivisin).

Penggunaan klinis

Obat ini aktif melawan Staphylococcus epidermidis dan dapat digunakan dalam kultur untuk membedakan S. epidermidis dari Staphylococcus saprophyticus yang bersifat koagulase-negatif dan resisten terhadap novobiosin.

Novobiosin mendapatkan izin untuk penggunaan klinis dengan nama dagang Albamycin (produksi Upjohn) pada tahun 1960-an. Efikasinya telah terbukti dalam uji praklinis dan klinis. Sediaan obat oralnya kemudian ditarik dari pasaran karena kurangnya efikasi. Produk kombinasi novobiosin dan tetrasiklin, yang dijual oleh Upjohn dengan nama merek seperti Panalba dan Albamycin-T, secara khusus menjadi sorotan ketat FDA sebelum akhirnya ditarik dari peredaran. Novobiosin merupakan agen anti-Staphylococcus yang efektif untuk pengobatan MRSA.

Mekanisme kerja

Dasar molekuler kerja novobiosin, serta obat terkait lainnya seperti klorobiosin dan kumermisin A1 telah diteliti.

Novobiosin terbukti menghambat C-terminus protein Hsp90 eukariotik secara lemah (nilai IC50 dalam kisaran mikromolar tinggi). Modifikasi pada kerangka struktur novobiosin telah menghasilkan penghambat Hsp90 yang lebih selektif. Novobiosin juga telah terbukti berikatan dengan dan mengaktifkan transporter lipopolisakarida bakteri Gram-negatif, yakni LptBFGC.

Kantong pengikatan ATP pada polimerase theta dihambat oleh novobiosin, yang mengakibatkan hilangnya aktivitas ATPase. Hal ini menyebabkan hilangnya mekanisme microhomology-mediated end joining sebagai jalur bagi sel yang mengalami defisiensi rekombinasi homolog untuk mengatasi agen perusak DNA. Aksi novobiosin bersifat sinergis dengan penghambat PARP dalam mengurangi ukuran tumor pada model mencit.

Struktur

Novobiosin merupakan senyawa aminokumarin. Novobiosin dapat dibagi menjadi tiga bagian: turunan asam benzoat, residu kumarin, dan gula novobiosa. Studi kristalografi sinar-X pada kompleks obat-reseptor antara novobiosin dan girase DNA menunjukkan bahwa ATP dan novobiosin memiliki situs pengikatan yang tumpang tindih pada molekul girase. Tumpang tindih antara situs pengikatan kumarin dan situs pengikatan ATP ini konsisten dengan fakta bahwa aminokumarin bertindak sebagai penghambat kompetitif terhadap aktivitas ATPase.

Hubungan struktur-aktivitas

Dalam eksperimen hubungan struktur–aktivitas, ditemukan bahwa penghilangan gugus karbamoil yang terletak pada gula novobiosa menyebabkan penurunan drastis pada aktivitas penghambatan novobiosin.

Biosintesis

Antibiotik aminokumarin ini terdiri dari tiga substituen utama. Gugus asam 3-dimetilalil-4-hidroksibenzoat, yang dikenal sebagai "cincin A", berasal dari prefenat dan dimetilalil pirofosfat. Gugus aminokumarin, yang dikenal sebagai "cincin B", berasal dari L-tirosina. Komponen terakhir novobiosin adalah turunan gula L-noviosa, yang dikenal sebagai "cincin C", yang berasal dari glukosa-1-fosfat. Gugus gen biosintesis untuk novobiosin diidentifikasi oleh Heide dan rekan-rekannya pada tahun 1999 (dipublikasikan tahun 2000) dari Streptomyces spheroides NCIB 11891.

Biosintesis cincin A (lihat Gambar 1) dimulai dengan prefenat, yang berasal dari jalur biosintesis asam sikimat. Enzim NovF mengkatalisis dekarboksilasi prefenat sembari mereduksi nikotinamida adenina dinukleotida fosfat (NADP⁺) untuk menghasilkan NADPH. Selanjutnya, NovQ mengatalisis substitusi elektrofilik pada cincin fenil menggunakan dimetilalil pirofosfat (DMAPP), yang juga dikenal sebagai "prenilasi". DMAPP dapat berasal dari jalur asam mevalonat ataupun jalur biosintesis deoksiksilulosa. Berikutnya, molekul 3-dimetilalil-4-hidroksibenzoat mengalami dua kali reaksi dekarboksilasi oksidatif yang diperantarai oleh NovR dan oksigen molekuler. NovR adalah oksigenase besi non-heme dengan aktivitas katalisis bifungsional yang unik. Pada tahap pertama, kedua atom oksigen dimasukkan dari oksigen molekuler, sedangkan pada tahap kedua hanya satu atom oksigen yang dimasukkan, sebagaimana ditentukan melalui studi pelabelan isotop. Tahap ini melengkapi pembentukan cincin A.

Biosintesis cincin B (lihat Gambar 2) dimulai dengan asam amino alami L-tirosina. Senyawa ini kemudian diadenilasi dan ditioesterifikasi pada protein pembawa peptida (PCP) dari NovH dengan bantuan ATP dan NovH itu sendiri. NovI kemudian memodifikasi lebih lanjut molekul yang terikat pada PCP ini dengan mengoksidasi posisi-β menggunakan NADPH dan oksigen molekuler. NovJ dan NovK membentuk heterodimer J2K2 yang merupakan bentuk aktif dari oksigenase benzilik ini. Proses ini menggunakan NADP⁺ sebagai akseptor hidrida dalam oksidasi alkohol-β. Dalam larutan, keton ini cenderung berada dalam bentuk tautomer enolnya. Selanjutnya, sebuah protein yang belum teridentifikasi mengatalisis oksidasi selektif pada cincin benzena (seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2). Setelah oksidasi, senyawa antara ini akan mengalami laktonisasi secara spontan untuk membentuk cincin aromatik B dan melepaskan NovH dalam proses tersebut.

Biosintesis L-noviosa (cincin C) ditunjukkan pada Gambar 3. Proses ini bermula dari glukosa-1-fosfat, di mana NovV mengambil dTTP dan mengganti gugus fosfat dengan gugus dTDP. NovT kemudian mengoksidasi gugus 4-hidroksi menggunakan NAD⁺. NovT juga melakukan dehidroksilasi pada posisi 6 gula tersebut. NovW kemudian melakukan epimerisasi pada posisi 3 gula tersebut. Metilasi pada posisi 5 dilakukan oleh NovU dan S-adenosil metionina (SAM). Terakhir, NovS mereduksi kembali posisi 4 menggunakan NADH untuk mencapai epimerisasi pada posisi tersebut dari bentuk awal glukosa-1-fosfat.

Cincin A, B, dan C digabungkan serta dimodifikasi untuk menghasilkan molekul novobiosin yang utuh. Cincin A dan B digabungkan oleh enzim NovL yang menggunakan ATP untuk melakukan difosforilasi pada gugus karboksilat cincin A, sehingga gugus karbonil dapat diserang oleh gugus amina pada cincin B. Senyawa yang terbentuk kemudian dimetilasi oleh NovO dan SAM sebelum tahap glikosilasi. NovM menambahkan cincin C (L-noviosa) pada gugus hidroksil yang berasal dari tirosina, disertai dengan pelepasan dTDP. Metilasi berikutnya dilakukan oleh NovP dan SAM pada posisi 4 gula L-noviosa. Proses metilasi ini memungkinkan NovN untuk melakukan karbamilasi pada posisi 3 gula tersebut—seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4—yang sekaligus merampungkan biosintesis novobiosin.

Pranala luar

• Novobiocin bound to proteins in the PDB

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29684816 (2026-09-01T14:10:09Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.