Lompat ke isi

Dietilstilbestrol

Ensiklopedia Pengetahuan Universitas Islam Sultan Agung
Berkas:Diethylstilbestrol molecule ball.png
Diethylstilbestrol molecule ball

Dietilstilbestrol (disingkat DES), juga dikenal sebagai stilbestrol atau stilboestrol, adalah obat estrogen nonsteroid.[1][2][3] Penggunaannya sekarang jarang. Di masa lalu, obat ini banyak digunakan untuk berbagai indikasi termasuk dukungan kehamilan bagi mereka yang memiliki riwayat keguguran berulang, terapi hormon untuk gejala menopause dan defisiensi estrogen, pengobatan kanker prostat dan kanker payudara, dan penggunaan lainnya.[4] Pada tahun 2007, obat ini hanya digunakan dalam pengobatan kanker prostat dan kanker payudara.[5] Pada tahun 2011, Hoover dan rekan-rekannya melaporkan dampak buruk terhadap kesehatan reproduksi yang terkait dengan DES termasuk kemandulan, keguguran, kehamilan ektopik, pre-eklampsia, kelahiran prematur, lahir mati, kematian bayi, menopause sebelum usia 45 tahun, kanker payudara, kanker serviks, dan kanker vagina.[6] Meskipun paling sering dikonsumsi melalui mulut, DES juga tersedia untuk digunakan melalui rute lain, misalnya melalui vagina, secara topikal, dan melalui suntikan.

DES adalah estrogen atau agonis reseptor estrogen, target biologis estrogen seperti estradiol. Ini merupakan estrogen nonsteroid dan sintetis dari kelompok stilbestrol, dan berbeda dari estrogen alami estradiol. Dibandingkan dengan estradiol, DES memiliki bioavailabilitas yang jauh lebih baik ketika diminum, lebih tahan terhadap metabolisme, dan menunjukkan efek yang relatif lebih besar di bagian tubuh tertentu seperti hati dan rahim. Perbedaan ini menyebabkan DES memiliki peningkatan risiko penggumpalan darah, masalah kardiovaskular, dan efek samping lainnya.[7]

DES ditemukan pada tahun 1938 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1939.[8][9] Dari sekitar tahun 1940 hingga 1971, obat ini diberikan kepada wanita hamil dengan keyakinan yang salah bahwa obat ini akan mengurangi risiko komplikasi dan keguguran kehamilan. Pada tahun 1971, DES terbukti menyebabkan karsinoma sel jernih, tumor vagina yang langka, pada mereka yang terpapar obat ini di dalam rahim. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat kemudian mencabut persetujuan DES sebagai pengobatan untuk wanita hamil.[10][11] Studi lanjutan menunjukkan bahwa DES juga berpotensi menyebabkan berbagai komplikasi medis yang merugikan selama masa hidup orang yang terpapar termasuk kemandulan.[12][13]

Institut Kanker Nasional Amerika Serikat merekomendasikan[14] anak-anak yang lahir dari ibu yang mengonsumsi DES untuk menjalani pemeriksaan medis khusus secara teratur untuk menyaring komplikasi akibat obat ini. Individu yang terpapar DES selama kehamilan ibunya umumnya disebut sebagai "anak perempuan DES" atau "anak laki-laki DES".[15][16] Sejak ditemukannya efek toksik DES, penggunaannya sebagian besar telah dihentikan dan sekarang sebagian besar tidak lagi dipasarkan untuk pengobatan manusia.[17][18]

Sejarah

Sintesis

DES pertama kali disintesis pada awal tahun 1938 oleh Leon Golberg, yang saat itu merupakan mahasiswa pascasarjana Sir Robert Robinson di Laboratorium Dyson Perrins di Universitas Oxford. Penelitian Golberg didasarkan pada karya Wilfrid Lawson di Institut Biokimia Courtauld (dipimpin oleh Sir Edward Charles Dodds di Sekolah Kedokteran Rumah Sakit Middlesex yang sekarang menjadi bagian dari University College London). Laporan sintesisnya diterbitkan di Nature pada 5 Februari 1938.[19][20][21]

Penggunaan klinis

DES pertama kali dipasarkan untuk penggunaan medis pada tahun 1939.[22] Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tanggal 19 September 1941, dalam bentuk tablet hingga 5 mg untuk empat indikasi: vaginitis gonore, atrofi vagina, gejala menopause, dan penekanan laktasi pascapersalinan untuk mencegah pembengkakan payudara.[23] Indikasi vaginitis gonore dihilangkan ketika antibiotik penisilin tersedia. Sejak awal, obat ini sangat kontroversial.[24][25]

Pada tahun 1941, Charles B. Huggins dan Clarence Hodges di Universitas Chicago menemukan estradiol benzoat dan DES sebagai obat pertama yang efektif untuk pengobatan kanker prostat metastatik.[26][27] DES adalah obat kanker pertama.[28]

Orkiektomi atau DES atau keduanya merupakan pengobatan awal standar untuk kanker prostat lanjut simtomatik selama lebih dari 40 tahun, hingga agonis GnRH leuprorelin ditemukan memiliki khasiat yang mirip dengan DES tanpa efek estrogenik dan disetujui pada tahun 1985.[29]

Pada tahun 1940-an, DES digunakan di luar label untuk mencegah hasil kehamilan yang merugikan pada wanita dengan riwayat keguguran. Pada tanggal 1 Juli 1947, FDA menyetujui penggunaan DES untuk indikasi ini. Persetujuan pertama diberikan kepada Bristol Myers Squibb, yang memungkinkan penggunaan tablet DES 25 mg (dan kemudian 100 mg) selama kehamilan. Persetujuan diberikan kepada perusahaan farmasi lain kemudian pada tahun yang sama.[30] Regimen yang direkomendasikan dimulai dengan 5 mg per hari pada minggu ketujuh dan kedelapan kehamilan (dari hari pertama periode menstruasi terakhir), ditingkatkan setiap dua minggu sekali sebesar 5 mg per hari hingga minggu ke-14, dan kemudian ditingkatkan setiap minggu sebesar 5 mg per hari dari 25 mg per hari pada minggu ke-15 hingga 125 mg per hari pada minggu ke-35 kehamilan.[31]

Pada awal tahun 1950-an, uji klinis buta ganda di Universitas Chicago menilai hasil kehamilan pada wanita yang ditugaskan untuk menerima atau tidak menerima DES.[32] Studi tersebut menunjukkan tidak ada manfaat dari mengonsumsi DES selama kehamilan, hasil kehamilan yang merugikan tidak berkurang pada wanita yang diberi DES. Pada akhir tahun 1960-an, enam dari tujuh buku teks obstetri terkemuka menyatakan bahwa DES tidak efektif dalam mencegah keguguran.[33][34]

Meskipun tidak ada bukti yang mendukung penggunaan DES untuk mencegah hasil kehamilan yang merugikan, DES terus diberikan kepada wanita hamil sepanjang tahun 1960-an. Pada tahun 1971, sebuah laporan yang diterbitkan di New England Journal of Medicine menunjukkan kemungkinan hubungan antara DES dan adenokarsinoma sel jernih vagina pada anak perempuan dan wanita muda yang telah terpapar obat ini di dalam rahim. Kemudian pada tahun yang sama, FDA mengirimkan Buletin Obat FDA kepada semua dokter AS yang menyarankan untuk tidak menggunakan DES pada wanita hamil. FDA juga menghapus pencegahan keguguran sebagai indikasi penggunaan DES dan menambahkan kehamilan sebagai kontraindikasi untuk penggunaan DES.[35] Pada tanggal 5 Februari 1975, FDA memerintahkan penarikan tablet DES 25 mg dan 100 mg, berlaku efektif pada tanggal 18 Februari 1975.[36] Jumlah orang yang terpapar DES selama kehamilan atau dalam kandungan selama periode 1940 hingga 1971 tidak diketahui, tetapi mungkin mencapai 2 juta di Amerika Serikat. DES juga digunakan di negara lain, terutama Prancis, Belanda, dan Britania Raya.

Dari tahun 1950-an hingga awal 1970-an, DES diresepkan untuk anak perempuan pra-pubertas untuk memulai pubertas dan dengan demikian menghentikan pertumbuhan dengan menutup lempeng pertumbuhan di tulang. Meskipun jelas terkait dengan kanker, dokter terus merekomendasikan hormon ini untuk "kelebihan tinggi badan".[37]

Pada tahun 1960, DES ditemukan lebih efektif daripada androgen dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause.[38] DES adalah pengobatan hormonal pilihan untuk kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause hingga tahun 1977, ketika FDA menyetujui tamoksifen, modulator reseptor estrogen selektif dengan khasiat yang mirip dengan DES tetapi efek sampingnya lebih sedikit.[39]

Beberapa sumber dari literatur medis pada tahun 1970-an dan 1980-an menunjukkan bahwa DES digunakan sebagai komponen terapi hormon untuk transpuan.[40][41][42]

Pada tahun 1973, dalam upaya untuk membatasi penggunaannya di luar label sebagai kontrasepsi pasca-senggama (yang telah menjadi umum di banyak layanan kesehatan universitas setelah publikasi studi berpengaruh pada tahun 1971 di JAMA) hanya untuk situasi darurat seperti pemerkosaan, sebuah Buletin Obat FDA dikirim ke semua dokter dan apoteker AS yang menyatakan bahwa FDA telah menyetujui dalam kondisi terbatas penggunaan kontrasepsi pasca-senggama dengan DES.[43]

Pada tahun 1975, FDA menyatakan bahwa mereka sebenarnya tidak pernah memberikan persetujuan kepada produsen mana pun untuk memasarkan DES sebagai kontrasepsi pasca-senggama, tetapi akan menyetujui indikasi tersebut untuk situasi darurat seperti pemerkosaan atau inses jika produsen menyediakan label pasien dan kemasan khusus seperti yang ditetapkan dalam peraturan akhir FDA yang diterbitkan pada tahun 1975.[44] Untuk mencegah penggunaan DES di luar label sebagai kontrasepsi pasca-senggama, FDA pada tahun 1975 menarik tablet DES 25 mg dari pasaran dan memerintahkan agar label dosis yang lebih rendah (5 mg dan lebih rendah) dari DES yang masih disetujui untuk indikasi lain diubah menjadi: "Produk obat ini tidak boleh digunakan sebagai kontrasepsi pasca-senggama" dalam huruf kapital pada baris pertama brosur informasi resep dokter dan di lokasi yang menonjol dan mudah terlihat pada label wadah dan karton.[45][46] Pada tahun 1980-an, penggunaan di luar label regimen Yuzpe dari pil kontrasepsi oral gabungan reguler tertentu menggantikan penggunaan di luar label DES sebagai kontrasepsi pasca-senggama.[47]

Pada tahun 1978, FDA menghapus penekanan laktasi pascapersalinan untuk mencegah pembengkakan payudara dari indikasi yang disetujui untuk DES dan estrogen lainnya.[48]

Uji coba

Dietilstilbestrol telah digunakan berkali-kali dalam penelitian pada tikus. Setelah ditemukan bahwa DES menyebabkan kanker vagina, percobaan dimulai pada tikus jantan dan betina. Banyak dari tikus jantan ini disuntik dengan DES sementara tikus jantan lainnya disuntik dengan minyak zaitun, dan mereka dianggap sebagai kelompok kontrol. Setiap kelompok menerima dosis yang sama pada hari yang sama, dan para peneliti melakukan mikroskopi cahaya, mikroskopi elektron, dan mikroskopi laser konfokal. Dengan mikroskopi elektron dan mikroskopi laser konfokal, terlihat bahwa sel Sertoli, yang merupakan sel somatik tempat spermatid berkembang di testis, terbentuk 35 hari lebih lambat pada tikus yang disuntik dengan dietilstilbestrol dibandingkan dengan tikus dalam kelompok kontrol. Setelah percobaan selesai, diketahui bahwa tikus yang lebih tua yang disuntik dengan DES mengalami keterlambatan pematangan sel Sertoli, epididimis yang kurang berkembang, dan penurunan berat badan yang drastis dibandingkan dengan tikus lainnya.[49]

Tikus betina yang digunakan adalah hasil perkawinan sedarah dan sebagian besar diberi DES yang dicampur dalam makanan mereka. Tikus-tikus ini dibagi menjadi tiga kelompok, satu kelompok yang tidak diberi dietilstilbestrol, satu kelompok yang diberi DES yang dicampur ke dalam makanan mereka, dan kelompok ketiga yang diberi DES yang dicampur ke dalam makanan mereka setelah hari ke-13 kehamilan. Beberapa tikus yang diberi DES mati sebelum melahirkan anaknya. Kelompok yang menerima DES dalam makanan mereka selama 13 hari saat hamil mengakibatkan aborsi dini dan kegagalan melahirkan. Hasil ini menunjukkan bahwa DES memiliki efek merugikan pada kehamilan jika diberikan sesering itu. Pemberian dosis dietilstilbestrol di akhir masa kehamilan juga membuat terlihat terjadinya aborsi di antara tikus-tikus tersebut. Secara keseluruhan, setiap interaksi dengan DES pada tikus betina mengakibatkan tikus mengalami aborsi, pertumbuhan janin yang tidak tepat, dan peningkatan kemandulan.[50]

Tinjauan terhadap orang-orang yang telah diobati atau terpapar DES dilakukan untuk mengetahui efek jangka panjang apa yang akan ditunjukkan. Orang-orang telah lama diobati selama kehamilan mereka dengan DES, dan diketahui ada efek toksik dan merugikan dari terapi hormon tersebut. "Paparan DES telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada ibu yang menggunakan DES (risiko relatif, <2) dan dengan risiko seumur hidup kanker servikovaginal sel jernih pada anak perempuan yang menggunakan DES sebesar 1/1000 hingga 1/10.000." Efek samping DES terbukti bersifat jangka panjang karena dapat menyebabkan peningkatan risiko kanker setelah penggunaan. Akan ada penelitian berkelanjutan untuk melihat sejauh mana efek merugikan DES setelah terapi sebelumnya dan bagaimana pengaruhnya terhadap keturunan dan ibu dalam jangka panjang.[51]

Regulasi

Pada tahun 1938, kemampuan untuk menguji keamanan DES pada hewan pertama kali diperoleh oleh FDA. Hasil dari uji pendahuluan menunjukkan bahwa DES membahayakan sistem reproduksi hewan. Penerapan hasil ini pada manusia tidak dapat ditentukan, sehingga FDA tidak dapat bertindak secara regulasi.[52]

Permohonan Obat Baru untuk persetujuan DES ditarik pada tahun 1940 dalam keputusan yang dibuat oleh FDA berdasarkan ketidakpastian ilmiah. Namun, keputusan ini mengakibatkan tekanan politik yang signifikan, sehingga FDA mencapai kompromi. Kompromi tersebut berarti bahwa DES hanya akan tersedia dengan resep dan harus memiliki peringatan tentang efeknya pada botol, tetapi peringatan tersebut dihapus pada tahun 1945. Pada tahun 1947, DES akhirnya mendapatkan persetujuan FDA untuk diresepkan kepada wanita hamil yang menderita diabetes sebagai metode pencegahan keguguran. Hal ini menyebabkan resep DES secara luas diberikan kepada semua wanita hamil.[53]

Pada tahun 1971, FDA merekomendasikan untuk tidak memberikan resep DES kepada wanita hamil.[54] Akibatnya, DES kemudian mulai ditarik dari pasar AS mulai tahun 1972 dan dari pasar Eropa mulai tahun 1978, tetapi FDA masih belum mencabut persetujuannya untuk penggunaan DES pada manusia.[55]

DES diklasifikasikan sebagai karsinogen Grup 1 oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker. Setelah diklasifikasikan sebagai karsinogen, persetujuan FDA untuk DES dicabut pada tahun 2000.[56] Saat ini, DES hanya digunakan untuk praktik kedokteran hewan dan dalam uji coba penelitian sebagaimana diizinkan oleh FDA.[57]

Etika medis

Etika medis terkait persetujuan dan penggunaan dietilstilbestrol telah diabaikan karena tindakan FDA dan perusahaan farmasi yang memproduksi DES pada saat penggunaannya. Wakil Presiden Asosiasi Produsen Obat Amerika yakni Carson Frailey, dipekerjakan oleh perusahaan obat yang memproduksi DES untuk membantu mendapatkan persetujuan dari FDA. Nancy Langston selaku penulis buku The Retreat from Precaution: Regulating Diethylstilbestrol (DES), Endocrine Disruptors, and Environmental Health, menyatakan bahwa "Frailey membujuk lima puluh empat dokter dari seluruh negeri untuk menulis surat kepada FDA, yang menggambarkan pengalaman klinis mereka dengan total lebih dari lima ribu pasien. Hanya empat dari lima puluh empat dokter ini yang merasa bahwa DES tidak boleh disetujui, dan hasilnya adalah bertentangan dengan kekhawatiran banyak staf medis FDA, kepala obat FDA Theodore Klumpp merekomendasikan agar FDA menyetujui DES."[58] Kutipan ini menggambarkan bagaimana DES disetujui secara tidak etis dan menunjukkan bahwa motivasi di balik persetujuannya adalah untuk kepentingan perusahaan obat daripada orang-orang yang akan menggunakan obat tersebut. Persetujuan DES ini melanggar nilai-nilai etika medis, otonomi, non-malefisensi, benefisensi, dan keadilan karena sedikit sekali pertimbangan yang diberikan tentang bagaimana DES akan memengaruhi penggunanya.[59] Keputusan yang dibuat oleh para pemimpin FDA untuk menyetujui DES tanpa studi lebih lanjut dan membujuk dokter untuk menyembunyikan pendapat mereka tentang penggunaan DES adalah tidak etis. Setelah DES disetujui untuk konsumsi publik, "peringatan [untuk DES] hanya tersedia dalam surat edaran terpisah yang tidak akan dilihat pasien. Dokter hanya bisa mendapatkan surat edaran peringatan ini dengan menulis surat kepada perusahaan obat dan memintanya. Surat-surat antara perusahaan dan regulator FDA mengungkapkan bahwa kedua kelompok tersebut takut jika seorang wanita melihat berapa banyak potensi risiko yang mungkin ditimbulkan DES, dia mungkin menolak untuk minum obat tersebut, atau dia mungkin menuntut perusahaan dan dokter yang meresepkan jika dia terkena kanker atau kerusakan hati setelah minum obat tersebut."[60]

Gugatan hukum

Eli Lilly selaku perusahaan farmasi yang memproduksi DES dan Universitas Chicago digugat terkait uji klinis dari tahun 1950-an. Tiga wanita mengajukan klaim bahwa putri mereka mengalami perkembangan pembentukan sel serviks abnormal serta kelainan reproduksi pada diri mereka sendiri dan putra mereka. Para penggugat telah meminta pengadilan untuk mengesahkan kasus mereka sebagai gugatan kelompok tetapi ditolak oleh pengadilan. Namun, pengadilan mengeluarkan pendapat bahwa kasus mereka memiliki dasar hukum. Pengadilan memutuskan bahwa Eli Lilly memiliki kewajiban untuk memberi tahu tentang risiko DES setelah mereka mengetahuinya atau seharusnya mengetahuinya. Berdasarkan hukum perdata Illinois, agar para penggugat dapat memperoleh ganti rugi berdasarkan teori pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak, para penggugat harus mengklaim cedera pada diri mereka sendiri. Pada akhirnya, berdasarkan klaim mereka tentang pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak karena para penggugat menyebutkan risiko cedera fisik pada orang lain, bukan cedera fisik pada diri mereka sendiri, kasus tersebut ditolak oleh pengadilan. Meskipun kasus tersebut tidak disahkan sebagai gugatan kelompok dan klaim mereka tentang pelanggaran kewajiban untuk memperingatkan dan tanggung jawab mutlak ditolak, pengadilan tidak menolak tuduhan penganiayaan. Masalahnya kemudian adalah menentukan apakah Universitas Chicago telah melakukan penganiayaan terhadap para wanita ini, tetapi kasus tersebut diselesaikan sebelum persidangan. Sebagai bagian dari perjanjian penyelesaian untuk kasus ini, Mink v. University of Chicago, pengacara penggugat bernegosiasi agar universitas menyediakan pemeriksaan medis gratis untuk semua keturunan yang terpapar DES dalam kandungan selama eksperimen tahun 1950 serta merawat anak perempuan dari setiap wanita yang terlibat yang mengembangkan kanker vagina atau serviks yang terkait dengan DES.[61]

Pada Februari 1991, terdapat lebih dari seribu tindakan hukum yang tertunda terhadap produsen DES. Terdapat lebih dari 300 perusahaan yang memproduksi DES menurut formula yang sama dan hambatan terbesar untuk pemulihan adalah menentukan produsen mana yang memasok obat dalam setiap kasus tertentu.[62] Banyak kasus yang berhasil bergantung pada pihak bersama atau beberapa pihak yang bertanggung jawab.

Sebuah gugatan diajukan di Pengadilan Federal Boston oleh 53 putri DES yang mengatakan kanker payudara mereka adalah akibat dari DES yang diresepkan kepada ibu mereka saat hamil. Kasus mereka lolos dari sidang Daubert. Pada tahun 2013, saudara perempuan Fecho yang memulai litigasi hubungan kanker payudara/DES menyetujui jumlah penyelesaian yang tidak diungkapkan pada hari kedua persidangan. Para penggugat lainnya telah menerima berbagai penyelesaian.[63]

Kelompok advokasi DES Action USA membantu memberikan informasi dan dukungan bagi orang-orang yang terpapar DES yang terlibat dalam gugatan.[64]

Kegunaan medis

DES telah digunakan di masa lalu untuk indikasi berikut:[65]

DES digunakan dengan dosis 0,2 hingga 0,5 mg/hari dalam terapi hormon menopause.[77][78]

Ketertarikan pada penggunaan DES untuk mengobati kanker prostat masih berlanjut hingga saat ini.[79][80][81][82][83][84][85] Namun, penggunaan estrogen parenteral bioidentik seperti poliestradiol fosfat telah dianjurkan sebagai pengganti estrogen sintetis oral seperti DES karena risiko toksisitas kardiovaskularnya jauh lebih rendah.[86][87][88]  Selain kanker prostat, beberapa ketertarikan pada penggunaan DES untuk mengobati kanker payudara juga masih berlanjut hingga saat ini.[89][90] Namun, serupa dengan kasus kanker prostat, argumen telah dikemukakan untuk penggunaan estrogen bioidentik seperti estradiol sebagai pengganti DES untuk kanker payudara.[91][92]

DES oral dengan dosis 0,25 hingga 0,5 mg/hari efektif dalam pengobatan hot flash pada pria yang menjalani terapi deprivasi androgen untuk kanker prostat.[93]

Meskipun DES digunakan untuk mendukung kehamilan, kemudian ditemukan bahwa DES tidak efektif untuk penggunaan ini dan bahkan berbahaya.[94][95][96][97]

Efek samping

Pada dosis lebih dari 1 mg/hari, DES dikaitkan dengan tingkat efek samping yang tinggi termasuk mual, muntah, ketidaknyamanan perut, sakit kepala, dan perut kembung (kejadian 15–50%).[98]

Perubahan payudara dan feminisasi

Pigmentasi areola payudara seringkali sangat gelap dan hampir hitam dengan terapi DES.[99][100][101][102][103][104][105][106] Pigmentasi yang terjadi dengan estrogen sintetis seperti DES jauh lebih besar daripada dengan estrogen alami seperti estradiol.[107][108] Mekanisme perbedaannya tidak diketahui.[109] Progestogen seperti hidroksiprogesteron kaproat dilaporkan dapat mengurangi hiperpigmentasi puting yang disebabkan oleh terapi estrogen dosis tinggi.[110]

Pada pria yang diobati dengan DES untuk kanker prostat, ditemukan bahwa DES menghasilkan tingkat ginekomastia (pembesaran payudara) yang tinggi, yaitu 41 hingga 77%.[111]

Pembekuan darah dan masalah kardiovaskular

Dalam studi tentang DES sebagai bentuk terapi estrogen dosis tinggi untuk penderita kanker prostat, telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular yang cukup besar.[112][113] Risikonya bergantung pada dosis. Dosis 5 mg/hari DES telah dikaitkan dengan peningkatan 36% kematian yang tidak terkait kanker (sebagian besar kardiovaskular).[114] Selain itu, terdapat insiden tromboembolisme vena hingga 15%.[115] Dosis DES 3 mg/hari telah dikaitkan dengan insiden tromboembolisme sebesar 9,6 hingga 17%; dengan insiden komplikasi kardiovaskular sebesar 33,3%. Dosis DES yang lebih rendah yaitu 1 mg/hari telah dikaitkan dengan angka kematian akibat kejadian kardiovaskular sebesar 14,8% (dibandingkan dengan 8,3% untuk orkiektomi saja).[116]

Efek jangka panjang lainnya

DES telah dikaitkan dengan berbagai efek samping jangka panjang pada wanita yang diobati dengannya selama kehamilan, dan/atau pada keturunan mereka, termasuk peningkatan risiko berikut:[117]

Sebuah studi komprehensif pada hewan pada tahun 1993 menemukan banyak efek samping dari DES seperti (tetapi tidak terbatas pada)

Studi pada hewan pengerat mengungkapkan kanker dan kelainan saluran reproduksi betina yang mencapai generasi F2, dan ada bukti efek buruk seperti siklus menstruasi tidak teratur antar jenis kelamin pada cucu dari induk yang terpapar DES.[120] Selain itu, bukti juga menunjukkan efek transgenerasional pada anak laki-laki F2, seperti hipospadia.[121]

Overdosis

DES telah dievaluasi di masa lalu dalam studi klinis pada dosis yang sangat tinggi hingga 1.500 hingga 5.000 mg/hari.[122][123][124]

Farmakologi

Farmakodinamika

Aktivitas estrogenik

DES adalah estrogen, khususnya ia merupakan agonis penuh yang sangat poten dari kedua reseptor estrogen (ER).[125][126] Ia memiliki afinitas sekitar 468% dan 295% dari estradiol pada ERα dan ERβ.[127] Namun, nilai EC50 DES sebesar 0,18 nM dan 0,06 nM untuk ERα dan ERβ telah dilaporkan, menunjukan terdapat preferensi beberapa kali lipat untuk aktivasi ERβ dibandingkan ERα, terlepas dari afinitas pengikatannya terhadap kedua reseptor tersebut.[128] Selain ER nuklir, DES merupakan agonis reseptor estrogen yang terkait dengan protein G (GPER), meskipun dengan afinitas yang relatif rendah (~1.000 nM).[129] DES menghasilkan semua efek biologis yang sama seperti estrogen alami seperti estradiol termasuk efek pada rahim, vagina, kelenjar susu, kelenjar pituitari, dan jaringan lainnya.[130][131][132][133]

Dosis DES 1 mg/hari kira-kira setara dengan dosis etinilestradiol 50 μg/hari dalam hal potensi estrogenik sistemik.[134][135] Sama seperti etinilestradiol, DES menunjukkan efek yang nyata dan sangat kuat pada sintesis protein hati.[136] Sementara potensi estrogenik sistemiknya sekitar 3,8 kali lipat dari estropipat (piperazina estron sulfat), yang memiliki potensi serupa dengan estradiol mikronisasi, potensi estrogenik hepatik DES adalah 28 kali lipat dari estropipat (atau sekitar 7,5 kali lipat potensi yang lebih kuat untuk dosis dengan efek estrogenik sistemik yang setara).[137]

DES memiliki setidaknya tiga mekanisme kerja dalam pengobatan kanker prostat. DES menekan produksi androgen gonad, dan karenanya kadar androgen yang beredar karena efek antigonadotropinnya; ia merangsang produksi globulin pengikat hormon seks (SHBG) hati, sehingga meningkatkan kadar SHBG yang beredar dan menurunkan fraksi bebas testosteron dan dihidrotestosteron (DHT) dalam sirkulasi; dan mungkin memiliki efek sitotoksik langsung pada testis dan kelenjar prostat. DES juga ditemukan menurunkan sintesis DNA pada dosis tinggi.[138]

DES adalah estrogen kerja panjang, dengan retensi nuklir sekitar 24 jam.[139][140]

Efek antigonadotropik

Karena aktivitas estrogeniknya, DES memiliki efek antigonadotropin. Artinya, ia memberikan umpan balik negatif pada sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (sumbu HPG), menekan sekresi gonadotropin, hormon pelutein (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH), dan menekan produksi hormon seks serta produksi atau pematangan sel gamet di gonad.[141][142][143][144] Sebuah studi tentang penghambatan ovulasi menemukan bahwa DES oral 5 mg/hari efektif 92%, dengan ovulasi terjadi hanya dalam satu siklus.[145][146] DES secara konsisten menekan kadar testosteron pada pria hingga kisaran kastrasi (<50 ng/dL) dalam 1 hingga 2 minggu pada dosis 3 mg/hari dan lebih tinggi.[147][148][149] Sebaliknya, dosis DES 1 mg/hari tidak mampu sepenuhnya menekan kadar testosteron hingga kisaran kastrasi pada pria, yang malah sering stabil sedikit di atas kadar kastrasi (>50 ng/dL).[150][151][152] Namun, juga dilaporkan bahwa DES 1 mg/hari menghasilkan penekanan kadar testosteron sekitar 50%, meskipun dengan variabilitas antar individu yang luas.[153][154] Dikatakan bahwa dosis DES kurang dari 1 mg/hari tidak berpengaruh pada kadar testosteron.[155] Namun, penambahan dosis "sangat rendah" 0,1 mg/hari DES pada siproteron asetat telah ditemukan menghasilkan efek antigonadotropik sinergis dan menekan kadar testosteron hingga kisaran kastrasi pada pria.[156][157][158] DES pada dosis 3 mg/hari memiliki penekanan testosteron yang serupa dengan dosis 300 mg/hari, menunjukkan bahwa penekanan kadar testosteron maksimal pada dosis 3 mg/hari.[159]

Aktivitas lainnya

Selain ER, sebuah studi in vitro menemukan bahwa DES juga memiliki aktivitas pada berbagai reseptor hormon steroid lainnya meski relatif lemah. Sementara penelitian menemukan nilai EC50 0,18 nM dan 0,06 nM DES untuk ERα dan ERβ, obat ini menunjukkan aktivitas glukokortikoid yang signifikan pada konsentrasi 1 μM yang melampaui deksametason 0,1 nM, serta antagonisme yang signifikan terhadap reseptor androgen, progesteron, dan mineralokortikoid (penghambatan stimulasi kontrol positif masing-masing sebesar 75%, 85%, dan 50%, semuanya pada konsentrasi 1 μM). Obat ini juga menunjukkan penghambatan sekitar 25% terhadap aktivasi PPARγ dan LXRα pada konsentrasi 10 μM. Para peneliti menyatakan bahwa, sejauh pengetahuan mereka, mereka adalah yang pertama melaporkan tindakan DES tersebut, dan berhipotesis bahwa tindakan ini dapat terlibat dalam efek klinis DES, misalnya pada kanker prostat (terutama di mana dosis DES yang sangat tinggi digunakan). Namun, mereka juga mencatat bahwa pentingnya aktivitas tersebut memerlukan studi lebih lanjut pada model hewan pada dosis yang relevan secara farmakologis.[160]

DES telah diidentifikasi sebagai antagonis dari ketiga isotip reseptor terkait estrogen (ERR) yaitu ERRα, ERRβ, dan ERRγ.[161][162] Penghambatan setengah maksimal terjadi pada konsentrasi sekitar 1 μM.[163]

Farmakokinetik

DES diserap dengan baik melalui pemberian oral. Dengan dosis oral 1 mg/hari DES, kadar plasma DES pada 20 jam setelah dosis terakhir berkisar antara 0,9 dan 1,9 ng/mL (3,4 hingga 7,1 nmol/L).[164] Pemberian sublingual DES tampaknya memiliki potensi estrogenik yang hampir sama dengan DES oral pada wanita.[165] DES intrauterin telah dipelajari untuk pengobatan hipoplasia rahim.[166] DES oral diperkirakan memiliki sekitar 17 hingga 50% potensi estrogenik klinis DES melalui injeksi.[167]

Waktu paruh distribusi DES adalah 80 menit.[168] Ia tidak memiliki afinitas terhadap SHBG atau globulin pengikat kortikosteroid, dan karenanya tidak terikat pada protein-protein ini dalam sirkulasi.[169] Pengikatan protein plasma DES lebih dari 95%.[170]

Hidroksilasi cincin aromatik DES dan konjugasi rantai samping etil selanjutnya menyumbang 80 hingga 90% metabolisme DES, sedangkan oksidasi menyumbang 10 hingga 20% sisanya dan didominasi oleh reaksi konjugasi. Konjugasi DES terdiri dari glukuronidasi, sedangkan oksidasi mencakup dehidrogenasi menjadi (Z,Z)-dienestrol.[171][172][173] Obat ini juga diketahui menghasilkan paroksipropiona sebagai metabolit.[174] DES menghasilkan zat antara reaktif seperti kuinona yang menyebabkan kerusakan genetik dan seluler, yang dapat membantu menjelaskan efek karsinogenik DES yang diketahui pada manusia.[175] Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa efek toksik DES mungkin hanya disebabkan oleh aktivasi berlebihan reseptor estrogen (ER).[176] Berbeda dengan estradiol, gugus hidroksil DES tidak mengalami oksidasi menjadi ekivalen seperti estron.[177]

Waktu paruh eliminasi DES adalah 24 jam.[178] Metabolit DES diekskresikan dalam urine dan feses.[179][180]

Kimia

DES termasuk dalam kelompok senyawa stilbestrol (4,4'-dihidroksistilbena).[181] Ini merupakan analog cincin terbuka nonsteroid dari estrogen steroid estradiol.[182] DES dapat dibuat dari anetol, yang juga kebetulan bersifat estrogenik lemah.[183][184][185][186] Anetol didemetilasi untuk membentuk anol, dan anol kemudian secara spontan berdimerisasi menjadi dianol dan heksestrol, dengan DES kemudian disintesis melalui modifikasi struktural heksestrol.[187][188][189][190] Seperti yang ditunjukkan oleh kristalografi sinar-X, dimensi molekuler DES hampir identik dengan estradiol, terutama dalam hal jarak antara gugus hidroksil terminal.[191]

Masyarakat dan budaya

Alan Turing, kriptografer perintis, pendiri ilmu komputasi dan komputer yang dapat diprogram, yang juga mengusulkan model teoritis sebenarnya dari morfogenesis biologis, secara paksa diberi obat ini untuk menginduksi kastrasi kimia sebagai perawatan yang menghukum dan tidak dipercaya untuk perilaku homoseksual, tak lama sebelum ia meninggal dalam keadaan yang ambigu.[192]

Setidaknya pada satu kesempatan di Selandia Baru pada awal tahun 1960-an, dietilstilbestrol diresepkan untuk pengobatan homoseksualitas.[193]

Penggunaan pada hewan

Inkontinensia anjing

DES telah sangat berhasil dalam mengobati inkontinensia anjing betina yang disebabkan oleh kontrol sfingter yang buruk. Obat ini masih tersedia di apotek peracikan, dan pada dosis rendah (1 mg), tidak memiliki sifat karsinogenik yang sangat bermasalah pada manusia.[194]

Peningkatan pertumbuhan ternak

Penggunaan DES terbesar adalah di industri peternakan, digunakan untuk meningkatkan konversi pakan pada sapi dan unggas. Selama tahun 1960-an, DES digunakan sebagai hormon pertumbuhan di industri sapi dan unggas. Kemudian diketahui pada tahun 1971 bahwa DES dapat menyebabkan kanker, namun penggunaannya baru dihentikan pada tahun 1979.[195][196] Meskipun DES diketahui berbahaya bagi manusia, penggunaannya dalam bidang kedokteran hewan tidak segera dihentikan. Hingga tahun 2011, DES masih digunakan sebagai peningkat pertumbuhan pada hewan ternak darat atau ikan di beberapa bagian dunia termasuk Cina.[197]

Bacaan lanjutan

Pranala luar

Referensi

  1. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  2. ↑ The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. 14 November 2014. hlm. 396–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ↑ Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. August 2005. Vol. 8 (Suppl 1). hlm. 3–63. doi:10.1080/13697130500148875.
  4. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  5. ↑ The Estrogen Elixir: A History of Hormone Replacement Therapy in America. JHU Press. 16 April 2007. hlm. 26–. ISBN 978-0-8018-8602-7.
  6. ↑ Effects of Diethylstilbestrol (DES), a Trans-placental Carcinogen. dceg.cancer.gov. 20 November 2012.
  7. ↑ Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. August 2005. Vol. 8 (Suppl 1). hlm. 3–63. doi:10.1080/13697130500148875.
  8. ↑ The history of DES, lessons to be learned. Pharm World Sci. June 2005. Vol. 27 (3). hlm. 139–43. doi:10.1007/s11096-005-3663-z.
  9. ↑ Women, Health and Nation: Canada and the United States Since 1945. McGill-Queen's Press - MQUP. 2003. hlm. 103–. ISBN 978-0-7735-2501-6.
  10. ↑ The history of DES, lessons to be learned. Pharm World Sci. June 2005. Vol. 27 (3). hlm. 139–43. doi:10.1007/s11096-005-3663-z.
  11. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  12. ↑ The history of DES, lessons to be learned. Pharm World Sci. June 2005. Vol. 27 (3). hlm. 139–43. doi:10.1007/s11096-005-3663-z.
  13. ↑ DES Update: For Consumers. United States Department of Health and Human Services: Centers for Disease Control and Prevention.
  14. ↑ Diethylstilbestrol (DES) and Cancer. National Cancer Institute.
  15. ↑ The history of DES, lessons to be learned. Pharm World Sci. June 2005. Vol. 27 (3). hlm. 139–43. doi:10.1007/s11096-005-3663-z.
  16. ↑ The Devastating Effects of a 1940s 'Wonder Pill' Haunt Women Generations Later. Broadly. January 5, 2017.
  17. ↑ The history of DES, lessons to be learned. Pharm World Sci. June 2005. Vol. 27 (3). hlm. 139–43. doi:10.1007/s11096-005-3663-z.
  18. ↑ Are all estrogens the same?. Maturitas. April 2004. Vol. 47 (4). hlm. 269–275. doi:10.1016/j.maturitas.2003.11.009.
  19. ↑ Estrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature. 1938. Vol. 141 (3562). hlm. 247–8. doi:10.1038/141247b0.
  20. ↑ Biochemical contributions to endocrinology; experiments in hormonal research. Stanford University Press. 1957.
  21. ↑ D.E.S., the bitter pill. Seaview/Putnam. 1983. ISBN 0-399-31008-8.
  22. ↑ Women, Health and Nation: Canada and the United States Since 1945. McGill-Queen's Press - MQUP. 2003. hlm. 103–. ISBN 978-0-7735-2501-6.
  23. ↑ D.E.S., the bitter pill. Seaview/Putnam. 1983. ISBN 0-399-31008-8.
  24. ↑ Toxic bodies: Hormone disruptors and the legacy of DES. Yale University Press. 2010. ISBN 978-0-300-13607-4.
  25. ↑ The greatest experiment ever performed on women: Exploding the estrogen myth. Hyperion. 2003. ISBN 978-0-7868-6853-7.
  26. ↑ Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. CA. 1972. Vol. 22 (4). hlm. 232–40. doi:10.3322/canjclin.22.4.232.
  27. ↑ Prostate cancer yields to a drug. The New York Times. 15 December 1943. hlm. 29.
  28. ↑ Hormones and Vitamins in Cancer Treatment. CRC Press. 24 October 1990. hlm. 36–. ISBN 978-0-8493-5973-6.
  29. ↑ The Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. November 1984. Vol. 311 (20). hlm. 1281–6. doi:10.1056/NEJM198411153112004.
  30. ↑ Worse than the disease: pitfalls of medical progress. Cambridge University Press. 1988. ISBN 0-521-34023-3.
  31. ↑ Physicians' desk reference to pharmaceutical specialties and biologicals. Medical Economics. 1961. hlm. 625.
  32. ↑ Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value?. American Journal of Obstetrics and Gynecology. November 1953. Vol. 66 (5). hlm. 1062–81. doi:10.1016/S0002-9378(16)38617-3.
  33. ↑ Worse than the disease: pitfalls of medical progress. Cambridge University Press. 1988. ISBN 0-521-34023-3.
  34. ↑ To do no harm: DES and the dilemmas of modern medicine. Yale University Press. 1984. ISBN 0-300-03192-0.
  35. ↑ United States Food and Drug Administration. Certain estrogens for oral or parenteral use. Drugs for human use; drug efficacy study implementation. 1971. Vol. 36 (217). hlm. 21537–8.
  36. ↑ Certain estrogens for oral use. Notice of withdrawal of approval of new drug applications. Fed Regist. 1975. Vol. 40 (25). hlm. 5384.;
  37. ↑ At What Height, Happiness? A Medical Tale. The New York Times. 2009-07-27.
  38. ↑ Council on Drugs. Androgens and estrogens in the treatment of disseminated mammary carcinoma: retrospective study of nine hundred forty-four patients. JAMA. 1960. Vol. 172 (12). hlm. 1271–83. doi:10.1001/jama.1960.03020120049010.
  39. ↑ Randomized clinical trial of diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. The New England Journal of Medicine. January 1981. Vol. 304 (1). hlm. 16–21. doi:10.1056/NEJM198101013040104.
  40. ↑ Squamous metaplasia of the verumontanum with obstruction due to hypertrophy: long-term effects of estrogen on the prostate in an aging male-to-female transsexual. The Journal of Urology. March 1984. Vol. 131 (3). hlm. 553–4. doi:10.1016/s0022-5347(17)50493-0.
  41. ↑ Pulmonary embolism in a transsexual man taking diethylstilbestrol. JAMA. February 1976. Vol. 235 (5). hlm. 532–3. doi:10.1001/jama.1976.03260310046024.
  42. ↑ Abnormal gonadotropin secretory responses to LRH in transsexual women after diethylstilbestrol priming. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. July 1978. Vol. 47 (1). hlm. 176–83. doi:10.1210/jcem-47-1-176.
  43. ↑ Postcoital contraception with diethylstilbestrol. JAMA. October 1971. Vol. 218 (4). hlm. 562–3. doi:10.1001/jama.218.4.562.
  44. ↑ Diethylstilbestrol as posticoital oral contraceptive; patient labeling. Fed Regist. 1975. Vol. 40 (25). hlm. 5451–5.;
  45. ↑ Certain estrogens for oral use. Notice of withdrawal of approval of new drug applications. Fed Regist. 1975. Vol. 40 (25). hlm. 5384.;
  46. ↑ Estrogens for oral or parenteral use. Drugs for human use; drug efficacy study; amended notice. Fed Regist. 1975. Vol. 40 (39). hlm. 8242.;
  47. ↑ Contraceptive Technology 1982–1983. Irvington Publishers. 1982. hlm. 152–7. ISBN 0-8290-0705-9.
  48. ↑ Estrogens for postpartum breast engorgement. Fed Regist. 1978. Vol. 43 (206). hlm. 49564–7.;
  49. ↑ Neonatally administered diethylstilbestrol retards the development of the blood-testis barrier in the rat. Journal of Andrology. May 2001. Vol. 22 (3). hlm. 413–423. doi:10.1002/j.1939-4640.2001.tb02197.x.
  50. ↑ Effects of exposure period and dose of diethylstilbestrol on pregnancy in rats. The Journal of Veterinary Medical Science. October 2009. Vol. 71 (10). hlm. 1309–1315. doi:10.1292/jvms.001309.
  51. ↑ Diethylstilbestrol revisited: a review of the long-term health effects. Annals of Internal Medicine. May 1995. Vol. 122 (10). hlm. 778–788. doi:10.7326/0003-4819-122-10-199505150-00008.
  52. ↑ The Retreat from Precaution: Regulating Diethylstilbestrol (Des), Endocrine Disruptors, and Environmental Health. Environmental History. 2008. Vol. 13 (1). hlm. 41–65. doi:10.1093/envhis/13.1.41.
  53. ↑ The Retreat from Precaution: Regulating Diethylstilbestrol (Des), Endocrine Disruptors, and Environmental Health. Environmental History. 2008. Vol. 13 (1). hlm. 41–65. doi:10.1093/envhis/13.1.41.
  54. ↑ Are the Effects of DES Over? A Tragic Lesson from the Past. International Journal of Environmental Research and Public Health. September 2021. Vol. 18 (19). doi:10.3390/ijerph181910309.
  55. ↑ Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Risk of Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences. November 2020. Vol. 21 (23). hlm. 9139. doi:10.3390/ijms21239139.
  56. ↑ Are the Effects of DES Over? A Tragic Lesson from the Past. International Journal of Environmental Research and Public Health. September 2021. Vol. 18 (19). doi:10.3390/ijerph181910309.
  57. ↑ Drugs and Medical Devices: Adverse Events and the Impact on Women's Health. Clinical Therapeutics. January 2017. Vol. 39 (1). hlm. 10–22. doi:10.1016/j.clinthera.2016.12.009.
  58. ↑ The retreat from precaution: Regulating diethylstilbestrol (DES), endocrine disruptors, and environmental health. Environmental History. January 2008. Vol. 13 (1). hlm. 41–65. doi:10.1093/envhis/13.1.41.
  59. ↑ Islamic Perspectives on the Principles of Biomedical Ethics: Muslim Religious Scholars and Biomedical Scientists in Face-to-Face Dialogue with Western Bioethicists. 2018. Vol. 1. hlm. 91–119. doi:10.1142/9781786340481_0004. ISBN 978-1-78634-047-4.
  60. ↑ The retreat from precaution: Regulating diethylstilbestrol (DES), endocrine disruptors, and environmental health. Environmental History. January 2008. Vol. 13 (1). hlm. 41–65. doi:10.1093/envhis/13.1.41.
  61. ↑ Women and health research: a report from the Institute of Medicine. Kennedy Institute of Ethics Journal. March 1994. Vol. 4 (1). hlm. 55–62. doi:10.1353/ken.0.0121.
  62. ↑ Women and health research: a report from the Institute of Medicine. Kennedy Institute of Ethics Journal. March 1994. Vol. 4 (1). hlm. 55–62. doi:10.1353/ken.0.0121.
  63. ↑ DES Pregnancy Drug Lawsuit: Settlement Reached Between Melnick Sisters And Eli Lilly And Co. Huffington Post. 9 January 2013.
  64. ↑ Collection: DES Action USA records Smith College Finding Aids.
  65. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  66. ↑ The Breast: Morphology, Physiology, and Lactation. Elsevier Science. 2 December 2012. hlm. 201–203. ISBN 978-0-323-15726-1.
  67. ↑ T.L. Chatz. Recognizing and Treating Dangerous Sex Offenders. International Journal of Offender Therapy and Comparative Criminology. June 1972. Vol. 16 (2). hlm. 109–115. doi:10.1177/0306624X7201600202.
  68. ↑ Flare Associated with LHRH-Agonist Therapy. Rev Urol. 2001. Vol. 3 (Suppl 3). hlm. S10–4.
  69. ↑ Disease flare with gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) analogues. How serious is it?. Drug Saf. April 1993. Vol. 8 (4). hlm. 265–70. doi:10.2165/00002018-199308040-00001.
  70. ↑ Oestrogen pre-treatment abolishes luteinising hormone-releasing hormone testosterone stimulation. Br J Urol. October 1988. Vol. 62 (4). hlm. 352–4. doi:10.1111/j.1464-410X.1988.tb04364.x.
  71. ↑ DES lead-in to use of luteinizing hormone releasing hormone analogs in treatment of metastatic carcinoma of prostate. Urology. April 1985. Vol. 25 (4). hlm. 350–3. doi:10.1016/0090-4295(85)90484-4.
  72. ↑ Can combined DES and LHRH depot therapy (ICI 118630) prevent endocrinologic and clinical flare-up in metastatic prostate cancer?. Urology. August 1988. Vol. 32 (2). hlm. 137–40. doi:10.1016/0090-4295(88)90316-0.
  73. ↑ Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in prostate cancer. Elimination of flare reaction by pretreatment with cyproterone acetate and low-dose diethylstilbestrol. Cancer. September 1993. Vol. 72 (5). hlm. 1685–91. doi:10.1002/1097-0142(19930901)72:5 3.0.CO;2-3.
  74. ↑ Goserelin acetate with or without antiandrogen or estrogen in the treatment of patients with advanced prostate cancer: a multicenter, randomized, controlled trial in Japan. Zoladex Study Group. Jpn. J. Clin. Oncol. November 1999. Vol. 29 (11). hlm. 562–70. doi:10.1093/jjco/29.11.562.
  75. ↑ Transsexualism and Sex Reassignment. Johns Hopkins Press. 1969. hlm. 291–307. ISBN 978-0-8018-1038-1.
  76. ↑ Stilbestrol: a pathologist's view. Pathol Annu. 1976. Vol. 11. hlm. 227–54.
  77. ↑ The Menopause. Springer Science & Business Media. 6 December 2012. hlm. 60–. ISBN 978-1-4612-5525-3.
  78. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  79. ↑ Estrogen therapy in patients with prostate cancer: a contemporary systematic review. Int Urol Nephrol. June 2018. Vol. 50 (6). hlm. 993–1003. doi:10.1007/s11255-018-1854-5.
  80. ↑ Diethylstilboestrol for the treatment of prostate cancer: past, present and future. Scand J Urol. February 2014. Vol. 48 (1). hlm. 4–14. doi:10.3109/21681805.2013.861508.
  81. ↑ Current role of diethylstilbestrol in the management of advanced prostate cancer. BJU Int. December 2012. Vol. 110 (11 Pt C). hlm. E826–9. doi:10.1111/j.1464-410X.2012.11206.x.
  82. ↑ The nonsteroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J. Urol. November 2003. Vol. 170 (5). hlm. 1703–8. doi:10.1097/01.ju.0000077558.48257.3d.
  83. ↑ The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer. September 2002. Vol. 1 (2). hlm. 81–9. doi:10.3816/cgc.2002.n.009.
  84. ↑ The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer. Urology. August 2001. Vol. 58 (2 Suppl 1). hlm. 108–13. doi:10.1016/s0090-4295(01)01252-3.
  85. ↑ Estrogens in the treatment of prostate cancer. J. Urol. December 1995. Vol. 154 (6). hlm. 1991–8. doi:10.1016/s0022-5347(01)66670-9.
  86. ↑ Parenteral estrogens for prostate cancer: can a new route of administration overcome old toxicities?. Clin Genitourin Cancer. December 2006. Vol. 5 (3). hlm. 198–205. doi:10.3816/CGC.2006.n.037.
  87. ↑ The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer. September 2002. Vol. 1 (2). hlm. 81–9. doi:10.3816/cgc.2002.n.009.
  88. ↑ Estrogens in the treatment of prostate cancer. J. Urol. December 1995. Vol. 154 (6). hlm. 1991–8. doi:10.1016/s0022-5347(01)66670-9.
  89. ↑ The use of high-dose estrogens for the treatment of breast cancer. Maturitas. January 2017. Vol. 95. hlm. 11–23. doi:10.1016/j.maturitas.2016.10.010.
  90. ↑ Diethylstilboestrol: I, Pharmacology, Toxicology and carcinogenicity in humans. Eur. J. Cancer. 1992. Vol. 28A (6–7). hlm. 1182–9. doi:10.1016/0959-8049(92)90482-h.
  91. ↑ The use of high-dose estrogens for the treatment of breast cancer. Maturitas. January 2017. Vol. 95. hlm. 11–23. doi:10.1016/j.maturitas.2016.10.010.
  92. ↑ A randomized phase 2 trial of low dose (6 mg daily) versus high dose (30 mg daily) estradiol for patients with estrogen receptor positive aromatase inhibitor resistant advanced breast cancer. Cancer Research. 2014. Vol. 69 (2 Supplement). hlm. 16. doi:10.1158/0008-5472.SABCS-16.
  93. ↑ The resurgence of estrogens in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Indian J Urol. 2019. Vol. 35 (3). hlm. 189–196. doi:10.4103/iju.IJU_56_19.
  94. ↑ Oestrogen supplementation, mainly diethylstilbestrol, for preventing miscarriages and other adverse pregnancy outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2003. Vol. 2003 (3). doi:10.1002/14651858.CD004353.
  95. ↑ Exposures to synthetic estrogens at different times during the life, and their effect on breast cancer risk. J Mammary Gland Biol Neoplasia. March 2013. Vol. 18 (1). hlm. 25–42. doi:10.1007/s10911-013-9274-8.
  96. ↑ Lucy Langston. Clinical Research Involving Pregnant Women. Springer International Publishing. 2016. Vol. 3. hlm. 33–50. doi:10.1007/978-3-319-26512-4_3. ISBN 978-3-319-26510-0.
  97. ↑ Diethylstilbestrol in pregnancy: an update. South Med J. December 1986. Vol. 79 (12). hlm. 1531–4. doi:10.1097/00007611-198612000-00016.
  98. ↑ The oestrogens. Br Med J. April 1959. Vol. 1 (5128). hlm. 1029–31. doi:10.1136/bmj.1.5128.1029.
  99. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  100. ↑ Oestrogen treatment in cases of rudimentary ovary syndrome. Acta Endocrinologica. April 1954. Vol. 15 (4). hlm. 299–312. doi:10.1530/acta.0.0150299.
  101. ↑ Clinical Endocrinology: Theory and Practice. Springer Science & Business Media. 6 December 2012. hlm. 720–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  102. ↑ Indications, clinical use and toxicity of 4-4' dihydroxy diethyl stilbene. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1941. Vol. 1 (4). hlm. 339–345. doi:10.1210/jcem-1-4-339.
  103. ↑ Studies on Pigmentation of Endocrine Origin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1945. Vol. 5 (3). hlm. 138–146. doi:10.1210/jcem-5-3-138.
  104. ↑ The Clinical Use of Stilbestrol, A Synthetic Estrogen: Preliminary Report. The Yale Journal of Biology and Medicine. December 1939. Vol. 12 (2). hlm. 235–8.
  105. ↑ The syndrome of congenitally aplastic ovaries with sexual infantilism, high urinary gonadotropins, short stature and other congenital abnormalities; tabular presentation of 25 previously unpublished cases. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. October 1947. Vol. 7 (10). hlm. 665–87. doi:10.1210/jcem-7-10-665.
  106. ↑ Endocrine therapy in gynecology and obstetrics. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1943. Vol. 45 (1). hlm. 147–160. doi:10.1016/S0002-9378(43)90672-6.
  107. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  108. ↑ Oestrogen treatment in cases of rudimentary ovary syndrome. Acta Endocrinologica. April 1954. Vol. 15 (4). hlm. 299–312. doi:10.1530/acta.0.0150299.
  109. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  110. ↑ Delalutin and estrogens for the treatment of advanced mammary carcinoma in the postmenopausal woman. Cancer. April 1965. Vol. 18 (4). hlm. 436–46. doi:10.1002/1097-0142(196504)18:4 3.0.co;2-d.
  111. ↑ Management of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic review. Lancet Oncol. December 2005. Vol. 6 (12). hlm. 972–9. doi:10.1016/S1470-2045(05)70464-2.
  112. ↑ Diethylstilboestrol for the treatment of prostate cancer: past, present and future. Scand J Urol. February 2014. Vol. 48 (1). hlm. 4–14. doi:10.3109/21681805.2013.861508.
  113. ↑ Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present, and questionable future. Med. Clin. North Am. July 1974. Vol. 58 (4). hlm. 793–810. doi:10.1016/S0025-7125(16)32122-8.
  114. ↑ Diethylstilboestrol for the treatment of prostate cancer: past, present and future. Scand J Urol. February 2014. Vol. 48 (1). hlm. 4–14. doi:10.3109/21681805.2013.861508.
  115. ↑ Androgen Deprivation Therapy and the Re-emergence of Parenteral Estrogen in Prostate Cancer. Oncol Hematol Rev. 2014. Vol. 10 (1). hlm. 42–47. doi:10.17925/ohr.2014.10.1.42.
  116. ↑ Diethylstilboestrol for the treatment of prostate cancer: past, present and future. Scand J Urol. February 2014. Vol. 48 (1). hlm. 4–14. doi:10.3109/21681805.2013.861508.
  117. ↑ Oestrogen supplementation, mainly diethylstilbestrol, for preventing miscarriages and other adverse pregnancy outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2003. Vol. 2003 (3). doi:10.1002/14651858.CD004353.
  118. ↑ Diethylstilboestrol: II, pharmacology, toxicology and carcinogenicity in experimental animals. European Journal of Cancer. 1993. Vol. 29A (1). hlm. 149–155. doi:10.1016/0959-8049(93)90597-9.
  119. ↑ Association of Exposure to Diethylstilbestrol During Pregnancy With Multigenerational Neurodevelopmental Deficits. JAMA Pediatrics. July 2018. Vol. 172 (7). hlm. 670–677. doi:10.1001/jamapediatrics.2018.0727.
  120. ↑ Menstrual and reproductive characteristics of women whose mothers were exposed in utero to diethylstilbestrol (DES). International Journal of Epidemiology. August 2006. Vol. 35 (4). hlm. 862–868. doi:10.1093/ije/dyl106.
  121. ↑ Prevalence of hypospadias in grandsons of women exposed to diethylstilbestrol during pregnancy: a multigenerational national cohort study. Fertility and Sterility. June 2011. Vol. 95 (8). hlm. 2574–2577. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.02.047.
  122. ↑ The use of high-dose estrogens for the treatment of breast cancer. Maturitas. January 2017. Vol. 95. hlm. 11–23. doi:10.1016/j.maturitas.2016.10.010.
  123. ↑ Diethylstilbestrol: recommended dosages for different categories of breast cancer patients. Report of the Cooperative Breast Cancer Group. JAMA. May 1977. Vol. 237 (19). hlm. 2079–8. doi:10.1001/jama.1977.03270460065023.
  124. ↑ Micronized stilbestrol for dysfunctional uterine bleeding and endometriosis. South. Med. J. December 1952. Vol. 45 (12). hlm. 1166–72. doi:10.1097/00007611-195212000-00009.
  125. ↑ Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators, and Women's Health: Progress and Promise. World Scientific. 2013. hlm. 143–. ISBN 978-1-84816-958-6.
  126. ↑ Diversification in Toxicology — Man and Environment: Proceedings of the 1997 EUROTOX Congress Meeting Held in Århus, Denmark, June 25–28, 1997. Springer Science & Business Media. 6 December 2012. hlm. 23–. ISBN 978-3-642-46856-8.
  127. ↑ Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology. March 1997. Vol. 138 (3). hlm. 863–870. doi:10.1210/endo.138.3.4979.
  128. ↑ Preclinical characterization of a novel diphenyl benzamide selective ERα agonist for hormone therapy in prostate cancer. Endocrinology. March 2012. Vol. 153 (3). hlm. 1070–81. doi:10.1210/en.2011-1608.
  129. ↑ International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G Protein-Coupled Estrogen Receptor and Its Pharmacologic Modulators. Pharmacological Reviews. July 2015. Vol. 67 (3). hlm. 505–540. doi:10.1124/pr.114.009712.
  130. ↑ Effect of stilbestrol on the myometrial and endometrial activity of the human castrate uterus. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1941. Vol. 1 (5). hlm. 415–418. doi:10.1210/jcem-1-5-415.
  131. ↑ Comparison of the effects of stilboestrol and oestrone on the mammary tissue of castrated female rats. Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. 1939. Vol. 16 (4). hlm. 359–364. doi:10.1111/j.1600-0463.1939.tb06045.x.
  132. ↑ Effect of Stilbestrol on the Mammary Gland of the Mouse, Rat, Rabbit, and Goat. Journal of Dairy Science. 1941. Vol. 24 (10). hlm. 845–860. doi:10.3168/jds.S0022-0302(41)95467-X.
  133. ↑ Effect of Diethylstilbestrol on Mammary Gland Development in Dairy Animals1. Endocrinology. 1942. Vol. 31 (5). hlm. 520–528. doi:10.1210/endo-31-5-520.
  134. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  135. ↑ Bioavailability, distribution and pharmacokinetics of diethystilbestrol produced from stilphostrol. J Urol. December 1982. Vol. 128 (6). hlm. 1336–9. doi:10.1016/s0022-5347(17)53502-8.
  136. ↑ Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric. August 2005. Vol. 8 (Suppl 1). hlm. 3–63. doi:10.1080/13697130500148875.
  137. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  138. ↑ Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment. CRC Press. 1 March 1999. hlm. 294, 297–. ISBN 978-1-85317-422-3.
  139. ↑ Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Band 1: Gynäkologische Endokrinologie. Springer-Verlag. 17 April 2013. hlm. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  140. ↑ Current status of estrogen therapy for the menopause. Fertility and Sterility. January 1982. Vol. 37 (1). hlm. 5–25. doi:10.1016/S0015-0282(16)45970-4.
  141. ↑ sumber pada Wikipedia bahasa Indonesia
  142. ↑ Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment. CRC Press. 1 March 1999. hlm. 294, 297–. ISBN 978-1-85317-422-3.
  143. ↑ Principles & Practice of Urology: A Comprehensive Text. Universal-Publishers. 2003. hlm. 684–. ISBN 978-1-58112-412-5.
  144. ↑ Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J. Urol. January 2006. Vol. 175 (1). hlm. 27–34. doi:10.1016/S0022-5347(05)00034-0.
  145. ↑ Ovulation: Stimulation, Suppression, and Detection. Lippincott. 1966. hlm. 243–253. ISBN 978-0-397-59010-0.
  146. ↑ sumber pada Wikipedia bahasa Indonesia
  147. ↑ sumber pada Wikipedia bahasa Indonesia
  148. ↑ Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J. Urol. January 2006. Vol. 175 (1). hlm. 27–34. doi:10.1016/S0022-5347(05)00034-0.
  149. ↑ The Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med. November 1984. Vol. 311 (20). hlm. 1281–6. doi:10.1056/NEJM198411153112004.
  150. ↑ Diethylstilboestrol for the treatment of prostate cancer: past, present and future. Scand J Urol. February 2014. Vol. 48 (1). hlm. 4–14. doi:10.3109/21681805.2013.861508.
  151. ↑ Textbook of Prostate Cancer: Pathology, Diagnosis and Treatment: Pathology, Diagnosis and Treatment. CRC Press. 1 March 1999. hlm. 294, 297–. ISBN 978-1-85317-422-3.
  152. ↑ Principles & Practice of Urology: A Comprehensive Text. Universal-Publishers. 2003. hlm. 684–. ISBN 978-1-58112-412-5.
  153. ↑ sumber pada Wikipedia bahasa Indonesia
  154. ↑ Hormonal therapy for advanced prostatic carcinoma. J Surg Oncol. 1989. Vol. 42 (Suppl 1). hlm. 14–20. doi:10.1002/jso.2930420505.
  155. ↑ sumber pada Wikipedia bahasa Indonesia
  156. ↑ Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. 2009. hlm. 325–346. doi:10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
  157. ↑ The combination of cyproterone acetate and low dose diethylstilbestrol in the treatment of advanced prostatic carcinoma. J. Urol. December 1988. Vol. 140 (6). hlm. 1460–5. doi:10.1016/S0022-5347(17)42073-8.
  158. ↑ Low-dose cyproterone acetate plus mini-dose diethylstilbestrol--a protocol for reversible medical castration. Urology. June 1996. Vol. 47 (6). hlm. 882–4. doi:10.1016/S0090-4295(96)00048-9.
  159. ↑ Effect of hormonal therapy on plasma testosterone levels in prostatic carcinoma. Br Med J. November 1971. Vol. 4 (5784). hlm. 391–4. doi:10.1136/bmj.4.5784.391.
  160. ↑ Preclinical characterization of a novel diphenyl benzamide selective ERα agonist for hormone therapy in prostate cancer. Endocrinology. March 2012. Vol. 153 (3). hlm. 1070–81. doi:10.1210/en.2011-1608.
  161. ↑ Structural basis for the deactivation of the estrogen-related receptor gamma by diethylstilbestrol or 4-hydroxytamoxifen and determinants of selectivity. The Journal of Biological Chemistry. August 2004. Vol. 279 (32). hlm. 33639–46. doi:10.1074/jbc.M402195200.
  162. ↑ Estrogen-related receptors as emerging targets in cancer and metabolic disorders. Curr Top Med Chem. 2006. Vol. 6 (3). hlm. 203–15. doi:10.2174/1568026610606030203.
  163. ↑ Estrogen-related receptors as emerging targets in cancer and metabolic disorders. Curr Top Med Chem. 2006. Vol. 6 (3). hlm. 203–15. doi:10.2174/1568026610606030203.
  164. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  165. ↑ Topics in Medicinal Chemistry. Wiley-Interscience. 1967. hlm. 16. ISBN 978-0-471-70468-3.
  166. ↑ Die Behandlung der genitalen Hypoplasie mit intrauterinen Cyren-B-Kristallsuspensionen. Geburtshilfe Frauenheilkd. October 1951. Vol. 11 (10). hlm. 923–30.
  167. ↑ Ciba Foundation Symposium - Steroid Hormone Administration (Book II of Colloquia on Endocrinology, Vol. 3). 2008. hlm. 349–355. doi:10.1002/9780470715154.ch10. ISBN 978-0-470-71515-4.
  168. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  169. ↑ Transport of steroid hormones: interaction of 70 drugs with testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. July 1981. Vol. 53 (1). hlm. 69–75. doi:10.1210/jcem-53-1-69.
  170. ↑ New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol. Urologia Internationalis. 1988. Vol. 43 (1). hlm. 15–23. doi:10.1159/000281427.
  171. ↑ New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol. Urologia Internationalis. 1988. Vol. 43 (1). hlm. 15–23. doi:10.1159/000281427.
  172. ↑ High-dose continuous-infusion fosfestrol in hormone-resistant prostate cancer. Cancer. February 1993. Vol. 71 (3 Suppl). hlm. 1123–30. doi:10.1002/1097-0142(19930201)71:3+ 3.0.CO;2-T.
  173. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  174. ↑ Mechanism of Toxic Action on Some Target Organs: Drugs and Other Substances. Springer Science & Business Media. 12 March 2013. hlm. 276–. ISBN 978-3-642-67265-1.
  175. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  176. ↑ Estrogen receptor-alpha mediates the detrimental effects of neonatal diethylstilbestrol (DES) exposure in the murine reproductive tract. Toxicology. December 2004. Vol. 205 (1–2). hlm. 55–63. doi:10.1016/j.tox.2004.06.046.
  177. ↑ Estrogen action: a historic perspective on the implications of considering alternative approaches. Physiol. Behav. February 2010. Vol. 99 (2). hlm. 151–62. doi:10.1016/j.physbeh.2009.08.013.
  178. ↑ Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott-Raven Publishers. 1996. hlm. 186. ISBN 978-0-397-51418-2.
  179. ↑ New Results on the Pharmacokinetics of Fosfestrol. Urologia Internationalis. 1988. Vol. 43 (1). hlm. 15–23. doi:10.1159/000281427.
  180. ↑ High-dose continuous-infusion fosfestrol in hormone-resistant prostate cancer. Cancer. February 1993. Vol. 71 (3 Suppl). hlm. 1123–30. doi:10.1002/1097-0142(19930201)71:3+ 3.0.CO;2-T.
  181. ↑ Vitamins and Hormones. Academic Press. 1945. hlm. 233–.
  182. ↑ The Practice of Medicinal Chemistry. Elsevier Science. 1 July 2015. hlm. 244–245. ISBN 978-0-12-417213-5.
  183. ↑ Vitamins and Hormones. Academic Press. 1945. hlm. 233–.
  184. ↑ Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer. Springer Science & Business Media. 23 July 2013. hlm. 3–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  185. ↑ T he Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons. 11 January 2011. hlm. 177–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  186. ↑ Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. 31 October 2005. hlm. 196–197. ISBN 978-0-470-01552-0.
  187. ↑ Vitamins and Hormones. Academic Press. 1945. hlm. 233–.
  188. ↑ Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer. Springer Science & Business Media. 23 July 2013. hlm. 3–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  189. ↑ T he Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons. 11 January 2011. hlm. 177–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  190. ↑ Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. 31 October 2005. hlm. 196–197. ISBN 978-0-470-01552-0.
  191. ↑ Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. 31 October 2005. hlm. 196–197. ISBN 978-0-470-01552-0.
  192. ↑ The Alan Turing Law – a Formal Pardon for Unpardonable Homophobia. Affinity magazine. 24 September 2016.
  193. ↑ Kilgallon, Steve. How 'gay conversion' drugs ruined this man's life. Stuff. 22 January 2023.
  194. ↑ Urinary Incontinence. Merck Veterinary Manual.
  195. ↑ Diethylstilboestrol--a long-term legacy. Maturitas. June 2012. Vol. 72 (2). hlm. 108–12. doi:10.1016/j.maturitas.2012.03.002.
  196. ↑ Consumer Concerns About Hormones in Food. Fact Sheet #37, June 2000. Program on Breast Cancer and Environmental Risk Factors, Cornell University. 2000-06-01.
  197. ↑ Removal and Biodegradation of 17β-Estradiol and Diethylstilbestrol by the Freshwater Microalgae Raphidocelis subcapitata. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2018. Vol. 15 (3). hlm. 452. doi:10.3390/ijerph15030452.

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29458453 (2026-07-14T15:50:19Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Gambar pada artikel ini bersumber dari Wikimedia Commons dan mengikuti ketentuan lisensi masing-masing berkas. Mohon gunakan konten dan media secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.


Diperoleh dari "https://wiki.unissula.ac.id/index.php?title=Dietilstilbestrol&oldid=24935"