Apomorfin
Apomorfin adalah jenis senyawa aporfina yang berfungsi sebagai agonis dopamin non-selektif; senyawa ini mengaktifkan reseptor serupa D2, dan (meskipun dalam tingkat yang jauh lebih rendah) reseptor serupa D1. Senyawa ini juga bertindak sebagai antagonis reseptor 5-HT2 dan reseptor alfa-adrenergik dengan afinitas tinggi. Senyawa ini merupakan alkaloid yang ditemukan pada Nymphaea caerulea (teratai biru), namun secara historis juga dikenal sebagai produk penguraian morfin yang dihasilkan melalui perebusan morfin dengan asam pekat, yang menjadi asal-usul akhiran "-morfin" pada namanya. Berbeda dengan namanya, apomorfin sebenarnya tidak mengandung morfin ataupun kerangka struktur morfin, serta tidak berikatan dengan reseptor opioid. Awalan "apo-" merujuk pada statusnya sebagai turunan morfin (yang berarti "berasal dari morfin").
Secara historis, apomorfin telah dicoba untuk berbagai kegunaan, termasuk sebagai cara untuk meredakan kecemasan dan keinginan kuat pada pecandu alkohol, sebagai emetik (pemicu muntah), untuk menangani stereotip (perilaku berulang) pada hewan ternak, dan baru-baru ini untuk mengobati disfungsi ereksi. Saat ini, apomorfin digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson. Obat ini merupakan emetik yang kuat dan tidak boleh diberikan tanpa obat antiemetik seperti domperidon. Sifat emetik apomorfin dimanfaatkan dalam kedokteran hewan untuk memicu emesis (muntah) terapeutik pada anjing yang baru saja menelan zat beracun atau benda asing.
Apomorfin juga pernah digunakan sebagai terapi pribadi untuk kecanduan heroin; penggunaan ini didukung oleh penulis William S. Burroughs. Burroughs dan pihak lain mengklaim bahwa obat ini merupakan "pengatur metabolik" yang memiliki kemampuan memulihkan sistem dopaminergik yang rusak atau mengalami disfungsi. Meskipun terdapat bukti anekdotal yang menunjukkan bahwa metode ini menawarkan jalan yang masuk akal menuju pola pemulihan berbasis abstinensi (penghentian penggunaan zat), belum ada uji klinis yang pernah menguji hipotesis tersebut. Sebuah studi terbaru mengindikasikan bahwa apomorfin mungkin dapat menjadi penanda yang tepat untuk menilai perubahan pada sistem dopamin sentral yang terkait dengan penggunaan heroin kronis. Namun, tidak ada bukti klinis yang menunjukkan bahwa apomorfin merupakan regimen pengobatan yang efektif dan aman untuk kecanduan opiat.
Penggunaan medis
Penyakit Parkinson
Apomorfin digunakan untuk menangani fluktuasi motorik pada penyakit Parkinson, khususnya untuk mengatasi episode off. Episode off adalah periode ketika gejala motorik seperti kekakuan (rigiditas), bradikinesia, atau penurunan mobilitas muncul kembali seiring memudarnya efek obat dopaminergik. Apomorfin dapat memberikan perbaikan gejala motorik secara cepat.
Apomorfin tersedia dalam berbagai formulasi farmasi. Suntikan subkutan intermiten digunakan sebagai terapi akut dan terbukti dapat menghentikan episode off pada individu dengan fluktuasi motorik yang tidak terkendali secara memadai melalui terapi oral. Sebuah tinjauan naratif terkini melaporkan bahwa film apomorfin sublingual menghasilkan transisi cepat dari kondisi off ke on serta perbaikan jangka pendek yang bermakna secara klinis pada skor motorik saat digunakan sebagai terapi sesuai kebutuhan (on-demand) untuk episode off pada penyakit Parkinson, namun tinjauan berbasis bukti MDS menilai data uji coba acak belum cukup kuat untuk menyimpulkan bahwa formulasi apomorfin intermiten (termasuk film sublingual) memberikan manfaat berkelanjutan terhadap disabilitas atau kualitas hidup selama periode pengobatan 12 minggu.
Infus subkutan berkesinambungan apomorfin menggunakan perangkat infus yang dapat dikenakan juga diresepkan bagi individu yang mengalami fluktuasi motorik. Terapi infus sinambung digunakan pada pasien yang gejalanya tidak terkendali secara memadai dengan terapi oral atau transdermal, dan telah terbukti mengurangi durasi fase off harian. Apomorfin umumnya digunakan sebagai terapi tambahan untuk terapi berbasis levodopa pada pasien penyakit Parkinson yang mengalami fluktuasi motorik.
Kontraindikasi
Kontraindikasi utama dan mutlak penggunaan apomorfin adalah penggunaan bersamaan dengan antagonis reseptor adrenergik; kombinasi keduanya menyebabkan penurunan tekanan darah yang drastis dan pingsan. Alkohol meningkatkan frekuensi hipotensi ortostatik (penurunan tekanan darah secara tiba-tiba saat bangkit berdiri) serta dapat meningkatkan risiko pneumonia dan serangan jantung. Karena sifatnya yang bersaing memperebutkan tempat pada reseptor dopamin, antagonis dopamin mengurangi efektivitas apomorfin yang bekerja sebagai agonis.
Pemberian apomorfin secara intravena (IV) sangat tidak disarankan karena obat ini dapat mengkristal di dalam pembuluh darah vena, membentuk gumpalan darah (trombus), dan menyumbat arteri paru-paru (emboli paru).
Efek samping
Mual dan muntah merupakan efek samping umum pada awal terapi dengan apomorfin; obat antiemetik seperti trimetobenzamida atau domperidon—yang merupakan antagonis dopamin– sering digunakan saat memulai penggunaan apomorfin. Sekitar 50% pasien mengembangkan toleransi yang cukup terhadap efek emetik (penyebab muntah) apomorfin sehingga mereka dapat menghentikan penggunaan antiemetik tersebut.
Efek samping yang lebih serius meliputi diskinesia (terutama saat mengonsumsi levodopa), penumpukan cairan pada anggota gerak (edema), tertidur secara tiba-tiba, kebingungan dan halusinasi, peningkatan denyut jantung dan palpitasi, serta ereksi yang berkepanjangan (priapisme). Priapisme terjadi karena apomorfin meningkatkan aliran darah arteri menuju penis. Efek samping ini telah dimanfaatkan dalam penelitian yang berupaya mengobati disfungsi ereksi.
Farmakologi
Mekanisme kerja
Enantiomer-R dari apomorfin merupakan agonis bagi reseptor dopamin D1 dan D2, dengan aktivitas yang lebih tinggi pada reseptor D2. Anggota subfamili D2; yang terdiri dari reseptor D2, D3, dan D4; merupakan reseptor terhubung protein G (GPCR) yang bersifat menghambat. Reseptor D4 secara khusus merupakan target penting dalam jalur pensinyalan dan dikaitkan dengan beberapa gangguan neurologis. Kekurangan atau kelebihan dopamin dapat mengganggu fungsi dan pensinyalan reseptor-reseptor ini, yang berujung pada kondisi penyakit.
Apomorfin memperbaiki fungsi motorik dengan mengaktifkan reseptor dopamin pada jalur nigrostriatal, sistem limbik, hipotalamus, dan kelenjar pituitari. Obat ini juga meningkatkan aliran darah ke area motorik suplementer dan korteks prefrontal dorsolateral (stimulasi pada area ini diketahui dapat mengurangi efek diskinesia tardif akibat levodopa). Pada penyakit Parkinson, juga ditemukan adanya kelebihan zat besi di lokasi neurodegenerasi; baik enantiomer (R) maupun (S) dari apomorfin merupakan agen pengkelat besi dan pemulung radikal bebas yang poten.
Apomorfin juga mengurangi penguraian dopamin di otak (meskipun obat ini juga menghambat sintesisnya). Obat ini merupakan upregulator bagi faktor pertumbuhan saraf tertentu, khususnya NGF namun tidak untuk BDNF—yang penurunan regulasinya secara epigenetika telah dikaitkan dengan perilaku adiktif pada tikus.
Apomorfin menyebabkan muntah dengan bekerja pada reseptor dopamin di zona pemicu kemoreseptor pada medula oblongata, hal ini mengaktifkan pusat muntah yang terletak di dekatnya.
Apomorfin memiliki afinitas terhadap reseptor-reseptor berikut (perlu dicatat bahwa nilai Ki yang lebih tinggi menunjukkan afinitas yang lebih rendah):
Senyawa ini memiliki nilai Ki lebih dari 10.000 nM (dan dengan demikian afinitasnya dapat diabaikan) terhadap reseptor β-adrenergik, H1, dan mACh.
Toksisitas bergantung pada rute pemberian; nilai LD50 pada mencit adalah 300 mg/kg untuk rute oral, 160 mg/kg untuk rute intraperitoneal, dan 56 mg/kg untuk rute intravena.
Farmakokinetika
Meskipun apomorfin memiliki bioavailabilitas yang lebih rendah jika dikonsumsi secara oral—akibat penyerapan yang buruk di saluran pencernaan dan mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif—senyawa ini memiliki bioavailabilitas 100% saat diberikan secara subkutan. Konsentrasi plasma puncaknya tercapai dalam waktu 10–60 menit. Sepuluh hingga dua puluh menit setelahnya, konsentrasi puncaknya tercapai di dalam cairan serebrospinal. Struktur lipofiliknya memungkinkannya menembus sawar darah otak.
Apomorfin memiliki laju klirens yang tinggi (3–5 L/kg/jam) dan terutama dimetabolisme serta diekskresikan oleh hati. Kemungkinan besar, meskipun sistem sitokrom P450 hanya berperan kecil, sebagian besar metabolisme apomorfin terjadi melalui auto-oksidasi, O-glukuronidasi, O-metilasi, N-demetilasi, dan sulfasi. Hanya 3–4% apomorfin yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urine. Waktu paruhnya adalah 30–60 menit, dan efek suntikannya bertahan hingga 90 menit.
Kimia
Sifat-sifat
Apomorfin memiliki struktur katekol yang mirip dengan dopamin.
Sintesis
Terdapat beberapa teknik untuk memproduksi apomorfin dari morfin. Di masa lalu, morfin dikombinasikan dengan asam klorida pada suhu tinggi (sekitar 150 °C) untuk menghasilkan apomorfin dengan rendemen rendah yang berkisar antara 0,6% hingga 46%.
Teknik yang lebih baru menghasilkan apomorfin dengan cara serupa, yaitu melalui pemanasan dengan asam yang dapat memicu penataan ulang dehidrasi esensial pada alkaloid jenis morfin seperti asam fosfat. Metode ini kemudian berbeda karena melibatkan penggunaan agen peraup air; komponen ini penting untuk menyingkirkan air hasil reaksi yang dapat bereaksi kembali dengan produk dan menyebabkan penurunan rendemen. Agen peraup air tersebut dapat berupa reagen apa pun yang bereaksi secara ireversibel dengan air, seperti ftalat anhidrida atau titanium klorida. Suhu yang diperlukan untuk reaksi ini bervariasi tergantung pada jenis asam dan agen pengikat air yang digunakan. Rendemen reaksi ini jauh lebih tinggi, yakni setidaknya 55%.
Kegunaan historis
Efek farmakologis dari aporfina—suatu senyawa analog alami yang terdapat dalam teratai biru (Nymphaea caerulea)—telah diketahui oleh bangsa Mesir Kuno dan Maya; tumbuhan ini bahkan muncul dalam lukisan dinding makam dan dikaitkan dengan ritual enteogenik.
Sejarah medis modern apomorfin bermula dari sintesisnya oleh Arppe pada tahun 1845 menggunakan bahan dasar morfin dan asam sulfat, meskipun pada awalnya senyawa ini diberi nama "sulfomorfida". Matthiesen dan Wright (1869) kemudian menggunakan asam klorida sebagai pengganti asam sulfat dalam proses tersebut dan menamai senyawa yang dihasilkan sebagai apomorfin. Minat awal terhadap senyawa ini muncul karena khasiatnya sebagai emetik (pemicu muntah)—yang telah diuji dan dipastikan keamanannya oleh dokter asal London, yakni Samuel Gee—serta penggunaannya untuk menangani perilaku stereotipik pada hewan ternak. Penelitian Erich Harnack menjadi kunci dalam pemanfaatan apomorfin sebagai pengubah perilaku; eksperimennya pada kelinci (hewan yang tidak bisa muntah) menunjukkan bahwa apomorfin memiliki efek kuat terhadap aktivitas kelinci, yakni memicu perilaku menjilat dan menggerogoti, serta menyebabkan kejang dan kematian pada dosis yang sangat tinggi.
Pengobatan alkoholisme
Apomorfin merupakan salah satu terapi farmakologis paling awal yang digunakan untuk menangani alkoholisme. Keeley Cure (populer antara tahun 1870-an hingga 1900) mengandung apomorfin di antara bahan-bahan lainnya, namun laporan medis pertama mengenai penggunaannya untuk tujuan selain sekadar memicu muntah (emesis) berasal dari James Tompkins dan Charles Douglas. Tompkins melaporkan bahwa setelah penyuntikan dosis 6,5 mg ("sepersepuluh grain"):
Douglas melihat dua kegunaan bagi apomorfin:
Penggunaan dosis kecil yang berkelanjutan (sebesar 1/30 grain, atau 2,16 mg menurut Douglas) dari apomorfin untuk mengurangi hasrat alkohol ini dilakukan jauh sebelum Pavlov menemukan dan memublikasikan gagasan tentang "refleks terkondisi" pada tahun 1903. Metode ini tidak hanya digunakan oleh Douglas; dokter asal Irlandia yakni Francis Hare, yang bekerja di sebuah sanatorium di luar London sejak tahun 1905, juga menggunakan apomorfin dosis rendah sebagai pengobatan, dan menggambarkannya sebagai "obat tunggal yang paling bermanfaat dalam terapi kecanduan alkohol". Ia menulis:
Ia juga mencatat adanya prasangka kuat terhadap penggunaan apomorfin, baik karena asosiasi namanya maupun keengganan dokter untuk memberikan suntikan hipodermik kepada pecandu alkohol. Di Amerika Serikat, Harrison Narcotics Tax Act membuat penggunaan turunan morfin apa pun menjadi sangat sulit, meskipun apomorfin sendiri bukan merupakan opiat.
Pada tahun 1950-an, neurotransmiter dopamin ditemukan di dalam otak oleh Katharine Montagu, dan setahun kemudian diidentifikasi sebagai neurotransmiter oleh Arvid Carlsson—penemuan yang kelak mengantarkannya meraih Hadiah Nobel. Kemudian pada tahun 1965, A. N. Ernst menemukan bahwa apomorfin merupakan stimulan kuat bagi reseptor dopamin. Hal ini, ditambah dengan penggunaan tablet apomorfin sublingual, memicu kembali minat terhadap penggunaan apomorfin sebagai terapi alkoholisme. Serangkaian studi mengenai penggunaan apomorfin dosis non-emetik (tidak memicu muntah) untuk mengobati alkoholisme pun dipublikasikan, dengan hasil yang sebagian besar positif. Namun, hal tersebut tidak banyak berdampak pada praktik klinis.
Terapi aversi
Terapi aversi untuk alkoholisme bermula di Rusia pada awal tahun 1930-an, melalui makalah-makalah awal karya Pavlov, Galant, Sluchevsky, dan Friken, serta terus menjadi salah satu metode pengobatan alkoholisme di Uni Soviet hingga tahun 1980-an. Di Amerika Serikat, salah satu tokoh pendukung utamanya adalah Dr. Voegtlin, yang mencoba menerapkan terapi aversi menggunakan apomorfin pada pertengahan hingga akhir tahun 1930-an. Namun, ia mendapati bahwa apomorfin kurang efektif dalam memunculkan perasaan negatif pada pasien dibandingkan dengan emetik (pemicu muntah) yang lebih kuat dan lebih tidak menyenangkan, yaitu emetin.
Sementara itu, di Britania Raya, penerbitan makalah tahun 1934 karya J. Y. Dent (yang kelak menangani Burroughs)—berjudul Apomorphine in the treatment of Anxiety States (Apomorfin dalam pengobatan Kondisi Kecemasan)—menjabarkan metode utama penggunaan apomorfin untuk mengobati alkoholisme di negara tersebut. Metode yang ia paparkan dalam makalah itu jelas dipengaruhi oleh gagasan tentang aversi yang pada saat itu masih tergolong baru:
Namun, bahkan pada tahun 1934, ia meragukan gagasan bahwa pengobatan tersebut semata-mata didasarkan pada refleks terkondisi—"meskipun muntah adalah salah satu cara apomorfin memberikan kelegaan bagi pasien, saya tidak meyakini hal itu sebagai efek terapeutik utamanya"—dan pada tahun 1948 ia menulis:
Hal ini mendorongnya untuk mengembangkan metode dengan dosis lebih rendah dan tanpa efek aversi, yang kemudian menginspirasi dilakukannya uji coba positif atas metodenya di Swiss oleh Dr. Harry Feldmann.
Kecanduan opioid
Dalam tulisannya yang berjudul Deposition: Testimony Concerning a Sickness (yang dimuat sebagai pengantar pada edisi-edisi selanjutnya dari buku Naked Lunch; pertama kali diterbitkan tahun 1959), William S. Burroughs menyatakan bahwa pengobatan dengan apomorfin adalah satu-satunya penyembuhan efektif untuk kecanduan opioid yang pernah ia temui:
Meskipun terus mengklaim hal tersebut sepanjang hidupnya, Burroughs tidak pernah benar-benar sembuh dari kecanduannya dan kembali menggunakan opiat beberapa tahun setelah menjalani "penyembuhan" dengan apomorfin; namun demikian, ia tetap bersikeras mengenai efektivitas apomorfin dalam berbagai karya tulis dan wawancara.
Kini muncul kembali minat terhadap penggunaan apomorfin untuk menangani kecanduan, baik untuk membantu berhenti merokok maupun untuk mengatasi alkoholisme. Karena obat ini diketahui cukup aman untuk digunakan pada manusia, obat ini menjadi kandidat yang layak untuk penggunaan ulang.
Apomorfin telah diteliti sebagai kemungkinan pengobatan untuk disfungsi ereksi dan gangguan hasrat seksual hipoaktif pada wanita, meskipun efikasinya terbatas.
Penggunaan modern
Apomorfin digunakan untuk menangani fluktuasi motorik pada penyakit Parkinson, khususnya untuk mengatasi episode off. Episode off adalah periode ketika gejala motorik seperti kekakuan (rigiditas), bradikinesia, atau penurunan mobilitas muncul kembali seiring memudarnya efek obat dopaminergik. Apomorfin dapat memberikan perbaikan gejala motorik secara cepat.
Apomorfin tersedia dalam berbagai formulasi farmasi. Suntikan subkutan intermiten digunakan sebagai terapi akut dan terbukti dapat menghentikan episode off pada individu yang mengalami fluktuasi motorik yang tidak terkendali secara memadai dengan terapi oral. Formulasi sublingual juga terbukti efektif sebagai terapi akut untuk episode off.
Infus subkutan sinambung apomorfin menggunakan perangkat infus portabel juga diresepkan bagi individu dengan fluktuasi motorik. Terapi infus sinambung digunakan pada pasien yang gejalanya tidak terkendali secara memadai dengan terapi oral atau transdermal, dan terbukti dapat mengurangi durasi waktu off harian. Apomorfin umumnya digunakan sebagai terapi tambahan untuk terapi berbasis levodopa pada pasien penyakit Parkinson yang mengalami fluktuasi motorik.
Rute pemberian alternatif
Saat ini, terdapat dua rute pemberian yang digunakan secara klinis: subkutan (baik sebagai injeksi berkala maupun infus berkesinambungan) dan sublingual. Rute pemberian non-invasif lainnya telah diteliti sebagai pengganti pemberian parenteral, dengan berbagai tahapan penelitian praklinis dan klinis yang telah dicapai. Rute-rute tersebut meliputi peroral, nasal, pulmonal, transdermal, rektal, dan bukal, serta metode iontoforesis.
Penggunaan pada hewan
Apomorfin digunakan untuk memicu muntah pada anjing setelah tertelannya berbagai racun atau benda asing. Obat ini dapat diberikan secara subkutan, intramuskular, intravena, atau dalam bentuk tablet yang dihancurkan pada konjungtiva mata. Rute oral tidak efektif karena apomorfin tidak dapat menembus sawar darah otak dengan cukup cepat, dan kadar obat dalam darah tidak mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk merangsang zona pemicu kemoreseptor. Obat ini mampu mengeluarkan sekitar 40–60% isi lambung.
Salah satu alasan apomorfin menjadi obat pilihan adalah sifat efeknya yang dapat dibalikkan: pada kasus muntah berkepanjangan, efek apomorfin dapat dihentikan dengan antagonis dopamin seperti fenotiazina (contohnya asepromazin). Namun, pemberian apomorfin setelah pemberian asepromazin tidak akan memicu muntah, karena reseptor target apomorfin sudah terisi.
Apomorfin tidak bekerja pada kucing, karena hewan tersebut memiliki jumlah reseptor dopamin yang terlalu sedikit.
Lihat juga
Referensi
Sumber dan atribusi
Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29680902 (2026-08-31T22:51:38Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.