Zopiklon

Zopiklon adalah obat nonbenzodiazepin golongan siklopirolona yang digunakan untuk mengobati insomnia. Meskipun secara molekuler berbeda dari obat benzodiazepin, mekanisme kerjanya serupa; ia meningkatkan transmisi normal neurotransmiter asam aminobutirat gamma (GABA) di sistem saraf pusat, melalui modulasi alosterik positif pada neuron GABA_A.

Di Amerika Serikat, zopiclone tidak tersedia secara komersial.

Zopiclone dikenal secara umum sebagai "obat Z". Obat golongan Z lainnya termasuk zaleplon dan zolpidem dan awalnya dianggap kurang adiktif dibandingkan benzodiazepin. Namun, penilaian ini telah sedikit berubah dalam beberapa tahun terakhir karena kasus kecanduan dan habituasi telah dilaporkan. Zopiklon direkomendasikan untuk diminum dengan dosis efektif terendah, dengan durasi 2–3 minggu untuk insomnia jangka pendek. Penggunaan setiap hari atau terus menerus biasanya tidak disarankan, dan harus berhati-hati ketika senyawa ini digunakan bersamaan dengan benzodiazepin, sedatif, atau obat lain yang memengaruhi sistem saraf pusat.

Sejarah

Zopiklon dikembangkan dan pertama kali diperkenalkan pada tahun 1986 oleh Rhône-Poulenc S.A., yang sekarang menjadi bagian dari Sanofi, produsen utama di seluruh dunia. Awalnya, obat ini dipromosikan sebagai peningkatan dari benzodiazepin, tetapi metaanalisis baru-baru ini menemukan bahwa obat ini tidak lebih baik daripada benzodiazepin dalam aspek apa pun yang dinilai. Pada tanggal 4 April 2005, Badan Narkotika Amerika Serikat memasukkan zopiklon ke dalam daftar golongan IV, karena bukti bahwa obat ini memiliki sifat adiktif yang mirip dengan benzodiazepin.

Zopiklon, seperti yang secara tradisional dijual di seluruh dunia, adalah campuran rasemat dari dua stereoisomer, yang hanya satu di antaranya yang aktif.

Penggunaan Medis

Zopiklon digunakan untuk pengobatan jangka pendek insomnia di mana kesulitan memulai tidur atau mempertahankan tidur merupakan gejala yang menonjol. Penggunaan jangka panjang tidak dianjurkan, karena dapat terjadi toleransi, ketergantungan, dan kecanduan. Sebuah studi berkualitas rendah menemukan bahwa zopiklon tidak efektif dalam meningkatkan kualitas tidur atau menambah waktu tidur pada pekerja bergilir, dan penelitian lebih lanjut di bidang ini telah direkomendasikan.

Terapi perilaku kognitif telah terbukti lebih unggul daripada zopiklon dalam pengobatan insomnia dan telah terbukti memiliki efek jangka panjang pada kualitas tidur setidaknya selama satu tahun setelah terapi.

Penggunaan jangka panjang obat-obatan golongan Z termasuk zopiklon telah dikaitkan dengan ketergantungan, gejala sakau, dan gangguan kognitif.

Pendekatan alternatif seperti modifikasi gaya hidup, suplementasi melatonin, mindfulness, dan beberapa obat herbal tradisional (misalnya ashwagandha, brahmi, jatamansi) telah dieksplorasi sebagai pilihan pendukung untuk mengatasi insomnia, meskipun penelitian klinis lebih lanjut masih diperlukan.

Populasi spesifik

Lansia

Mirip dengan benzodiazepin lain dan obat hipnotik nonbenzodiazepin, zopiklon menyebabkan gangguan keseimbangan tubuh dan kestabilan berdiri pada individu yang terbangun di malam hari atau keesokan paginya. Jatuh dan patah tulang pinggul sering dilaporkan. Kombinasi dengan konsumsi alkohol meningkatkan gangguan ini. Toleransi parsial, tetapi tidak lengkap, berkembang terhadap gangguan ini. Zopiklon meningkatkan goyangan postural dan meningkatkan jumlah jatuh pada orang lanjut usia, serta efek samping kognitif. Jatuh merupakan penyebab kematian yang signifikan pada orang lanjut usia.

Tinjauan ekstensif terhadap literatur medis mengenai penanganan insomnia pada lansia menemukan bahwa terdapat banyak bukti mengenai efektivitas dan manfaat jangka panjang pengobatan non-obat untuk insomnia. Dibandingkan dengan benzodiazepin, sedatif-hipnotik nonbenzodiazepin seperti zopiklon menawarkan sedikit atau bahkan tidak ada keuntungan dalam hal efektivitas atau tolerabilitas pada lansia. Agen yang lebih baru seperti agonis reseptor melatonin mungkin lebih cocok dan efektif untuk penanganan insomnia kronis pada lansia. Penggunaan jangka panjang sedatif-hipnotik untuk insomnia tidak memiliki dasar bukti dan tidak dianjurkan karena alasan yang mencakup kekhawatiran tentang potensi efek samping obat seperti gangguan kognitif (amnesia anterograde), sedasi siang hari, inkoordinasi motorik, dan peningkatan risiko kecelakaan kendaraan bermotor dan jatuh. Selain itu, efektivitas dan keamanan penggunaan jangka panjang obat hipnotik nonbenzodiazepin masih perlu ditentukan.

Penyakit hati

Pasien dengan penyakit hati menghilangkan zopiklon jauh lebih lambat daripada pasien normal dan selain itu mengalami efek farmakologis obat yang berlebihan.

Reaksi merugikan

Obat tidur termasuk zopiklon telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian. Formularium Nasional Britania Raya menyatakan reaksi merugikan sebagai berikut: "gangguan rasa (beberapa melaporkan rasa logam); lebih jarang mual, muntah, pusing, mengantuk, mulut kering, sakit kepala; jarang amnesia, kebingungan, depresi, halusinasi, mimpi buruk; sangat jarang pusing, inkoordinasi, efek paradoks [...] dan berjalan sambil tidur juga dilaporkan".

Kontraindikasi

Zopiklone menyebabkan gangguan kemampuan mengemudi yang mirip dengan benzodiazepin. Pengguna jangka panjang obat hipnotik untuk gangguan tidur hanya mengembangkan toleransi parsial terhadap efek merugikan pada mengemudi, dengan pengguna obat hipnotik bahkan setelah satu tahun penggunaan masih menunjukkan peningkatan angka kecelakaan kendaraan bermotor. Pasien yang mengemudikan kendaraan bermotor sebaiknya tidak mengonsumsi zopiklon karena terdapat peningkatan risiko kecelakaan yang signifikan pada pengguna zopiklon. Zopiklon menyebabkan gangguan fungsi psikomotor. Mengemudi atau mengoperasikan mesin sebaiknya dihindari setelah mengonsumsi zopiklon karena efeknya dapat berlanjut hingga hari berikutnya, termasuk gangguan koordinasi mata-tangan.

Sebuah studi buta ganda tentang efek beberapa obat hipnotik terhadap kinerja, yang relevan dengan personel militer yang mungkin harus dibangunkan untuk melaksanakan tugas, menemukan bahwa obat-obatan yang tercantum dalam urutan peningkatan durasi dampak kinerja adalah melatonin (tanpa dampak), zaleplon, temazepam, dan zopiklon. Efek pada waktu reaksi serial (SRT), penalaran logis (LRT), pengurangan serial (SST), dan multitasking (MT) diukur. Untuk zaleplon (10 mg), zopiklon (7,5 mg) dan temazepam (15 mg), masing-masing waktu untuk memulihkan kinerja normal untuk SRT adalah 3,25; 6,25; dan 5,25 jam, untuk LRT 3,25; >6,25; dan 4,25 jam, untuk SST 2,25; >6,25; dan 4,25 jam, dan untuk MT 2,25; 4,25; dan 3,25 jam. Studi ini tidak mempertimbangkan efektivitas obat-obatan tersebut terhadap tidur.

EEG dan tidur

Zopiklon menyebabkan perubahan serupa pada pembacaan EEG dan arsitektur tidur seperti benzodiazepin dan menyebabkan gangguan pada arsitektur tidur saat penghentian sebagai bagian dari efek reboundnya. Zopiklon mengurangi gelombang delta (tidur gelombang lambat) dan jumlah gelombang delta amplitudo tinggi sambil meningkatkan gelombang amplitudo rendah. Zopiklon mengurangi total waktu yang dihabiskan dalam tidur REM serta menunda permulaannya. Dalam studi EEG, zopiklon secara signifikan meningkatkan energi pita frekuensi beta, meningkatkan tahap 2. Zopiklon kurang selektif terhadap situs α1 dan memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap situs α2 daripada zaleplon. Oleh karena itu, zopiklon secara farmakologis sangat mirip dengan benzodiazepin.

Overdosis

Zopiklon terkadang digunakan sebagai metode bunuh diri. Ia memiliki indeks kematian yang mirip dengan obat benzodiazepin (kecuali temazepam), yang sangat toksik jika overdosis. Kematian telah terjadi akibat overdosis zopiklon, baik sendirian maupun dikombinasikan dengan obat lain. Overdosis zopiklon dapat menyebabkan sedasi berlebihan dan penurunan fungsi pernapasan yang dapat berkembang menjadi koma dan kemungkinan kematian. Zopiklon yang dikombinasikan dengan alkohol, opiat, atau depresan sistem saraf pusat lainnya bahkan lebih mungkin menyebabkan overdosis fatal. Overdosis zopiklon dapat diobati dengan antagonis reseptor benzodiazepin GABA_A flumazenil, yang menggeser zopiklon dari tempat pengikatannya, sehingga dengan cepat membalikkan efeknya. Efek serius pada jantung juga dapat terjadi akibat overdosis zopiklon bila dikombinasikan dengan piperazina.

Sertifikat kematian menunjukkan jumlah kematian terkait zopiklon semakin meningkat. Bila diminum sendiri biasanya tidak fatal; tetapi bila dicampur dengan alkohol atau obat lain seperti opioid, atau pada pasien dengan gangguan pernapasan atau hati, risiko overdosis serius dan fatal meningkat.

Interaksi

Zopiklon juga berinteraksi dengan trimipramin dan kafein.

Alkohol memiliki efek aditif bila dikombinasikan dengan zopiklon, meningkatkan efek samping termasuk potensi overdosis zopiklon secara signifikan. Karena risiko ini dan peningkatan risiko ketergantungan, alkohol harus dihindari saat menggunakan zopiklon.

Eritromisin tampaknya meningkatkan laju penyerapan zopiklon dan memperpanjang waktu paruh eliminasinya, yang menyebabkan peningkatan kadar plasma dan efek yang lebih nyata. Itrakonazol memiliki efek yang serupa pada farmakokinetik zopiklon seperti eritromisin. Lansia mungkin sangat sensitif terhadap interaksi obat eritromisin dan itrakonazol dengan zopiklon. Pengurangan dosis sementara selama terapi kombinasi mungkin diperlukan, terutama pada lansia. Rifampisin menyebabkan penurunan waktu paruh zopiklon dan kadar plasma puncak yang sangat signifikan, yang mengakibatkan penurunan besar pada efek hipnotik zopiklon. Fenitoin dan karbamazepin juga dapat memicu interaksi serupa. Ketokonazol dan sulfafenazol mengganggu metabolisme zopiklon. Nefazodon mengganggu metabolisme zopiklon yang menyebabkan peningkatan kadar zopiklon dan sedasi yang nyata pada hari berikutnya.

Farmakologi

Sifat farmakologis terapeutik zopiklon meliputi sifat hipnotik, anksiolitik, antikejang, dan miorelaksan. Zopiklon dan benzodiazepin berikatan dengan tempat yang sama pada reseptor GABA_A, menyebabkan peningkatan aksi GABA untuk menghasilkan efek terapeutik dan efek samping zopiklon. Metabolit zopiklon (desmetilzopiklon) juga aktif secara farmakologis, meskipun sebagian besar memiliki sifat anksiolitik. Satu studi menemukan sedikit selektivitas zopiklon pada subunit α1 dan α5, meskipun dianggap tidak selektif dalam pengikatannya pada reseptor GABA_A yang mengandung subunit α1, α2, α3, dan α5. Desmetilzopiklon telah ditemukan memiliki sifat agonis parsial, tidak seperti obat induknya (zopiklon) yang merupakan agonis penuh. Mekanisme kerja zopiklon mirip dengan benzodiazepin, dengan efek serupa pada aktivitas lokomotor serta pada pergantian dopamin dan serotonin.

Sebuah metaanalisis uji klinis terkontrol secara acak yang membandingkan benzodiazepin dengan zopiklon atau obat Z lainnya seperti zolpidem dan zaleplon menemukan sedikit perbedaan yang jelas dan konsisten antara zopiklon dan benzodiazepin dalam latensi awal tidur, durasi tidur total, jumlah terbangun, kualitas tidur, efek samping, toleransi, insomnia rebound, dan kewaspadaan siang hari. Zopiklon termasuk dalam keluarga obat siklopirolona. Meskipun secara molekuler berbeda dari benzodiazepin, zopiklon memiliki profil farmakologis yang hampir identik dengan benzodiazepin, termasuk sifat anksiolitik. Mekanisme kerjanya adalah dengan mengikat situs benzodiazepin dan bertindak sebagai agonis penuh, yang pada gilirannya memodulasi reseptor GABA_A yang sensitif terhadap benzodiazepin secara positif dan meningkatkan pengikatan GABA pada reseptor GABA_A untuk menghasilkan sifat farmakologis zopiklon. Selain sifat farmakologis benzodiazepin zopiklon, ia juga memiliki beberapa sifat seperti barbiturat.

Farmakokinetik

Setelah pemberian oral, zopiklon diserap dengan cepat, dengan bioavailabilitas sekitar 75–80%. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak adalah 1–2 jam. Makanan tinggi lemak sebelum pemberian zopiklon tidak mengubah penyerapan (seperti yang diukur dengan AUC), tetapi mengurangi kadar plasma puncak dan menunda terjadinya, sehingga dapat menunda timbulnya efek terapeutik.

Ikatan protein plasma zopiklon dilaporkan lemah, antara 45 dan 80% (rata-rata 52–59%). Obat ini didistribusikan dengan cepat dan luas ke jaringan tubuh termasuk otak, dan diekskresikan dalam urine, air liur, dan ASI. Zopiklon sebagian dimetabolisme secara ekstensif di hati untuk membentuk turunan N-demetilasi aktif (N-desmetilzopiklon) dan zopiklon-N-oksida yang tidak aktif. Enzim hati yang memainkan peran paling signifikan dalam metabolisme zopiklon adalah CYP3A4 dan CYP2E1. Selain itu, sekitar 50% dari dosis yang diberikan didekarboksilasi dan diekskresikan melalui paru-paru. Dalam urine, metabolit N-demetil dan N-oksida menyumbang 30% dari dosis awal. Antara 7 dan 10% zopiklon ditemukan dalam urine, menunjukkan metabolisme obat yang ekstensif sebelum diekskresikan. Waktu paruh eliminasi terminal zopiklon berkisar antara 3,5 hingga 6,5 jam (rata-rata 5 jam).

Farmakokinetik zopiklon pada manusia bersifat stereoselektif. Setelah pemberian oral campuran rasemat, nilai C_max (waktu mencapai konsentrasi plasma maksimum), area di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma (AUC), dan waktu paruh eliminasi terminal lebih tinggi untuk enantiomer dekstrorotatori, karena klirens total yang lebih lambat dan volume distribusi yang lebih kecil (dikoreksi oleh bioavailabilitas), dibandingkan dengan enantiomer levorotatori. Dalam urin, konsentrasi enantiomer dekstrorotatori dari metabolit N-demetil dan N-oksida lebih tinggi daripada konsentrasi antipoda masing-masing.

Farmakokinetika zopiklon berubah karena penuaan dan dipengaruhi oleh fungsi ginjal dan hati. Pada gagal ginjal kronis berat, nilai area di bawah kurva untuk zopiklon lebih besar dan waktu paruh yang terkait dengan konstanta laju eliminasi lebih lama, tetapi perubahan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Jenis kelamin dan ras tidak ditemukan berinteraksi dengan farmakokinetik zopiklon.

Kimia

Titik lebur zopiklon adalah 178 °C. Kelarutan zopiklon dalam air, pada suhu ruang (25 °C) adalah 0,151 mg/mL. Nilai logP zopiklon adalah 0,8.

Deteksi dalam cairan biologis

Zopiklon dapat diukur dalam darah, plasma, atau urine dengan metode kromatografi. Konsentrasi plasma biasanya kurang dari 100 μg/L selama penggunaan terapeutik, tetapi seringkali melebihi 100 μg/L pada pengemudi kendaraan bermotor yang ditangkap karena gangguan kemampuan mengemudi dan dapat melebihi 1000 μg/L pada pasien yang keracunan akut. Konsentrasi darah post mortem biasanya berkisar antara 400 hingga 3900 μg/L pada korban overdosis akut yang fatal.

Masyarakat dan budaya

Penggunaan rekreasional

Zopiklon berpotensi untuk digunakan secara non-medis, peningkatan dosis, dan kecanduan obat. Obat ini diminum secara oral dan terkadang secara intravena bila digunakan secara non-medis, dan sering dikombinasikan dengan alkohol untuk mencapai euforia. Pasien yang menyalahgunakan obat ini juga berisiko mengalami kecanduan. Gejala sakau dapat terlihat setelah penggunaan jangka panjang dosis normal bahkan setelah regimen pengurangan bertahap. Kompendium Farmasi dan Spesialisasi merekomendasikan resep zopiklon tidak melebihi 7 hingga 10 hari, karena kekhawatiran akan kecanduan, toleransi, dan ketergantungan fisik. Dua jenis penyalahgunaan obat dapat terjadi: penyalahgunaan rekreasional, di mana obat diminum untuk mencapai efek euforia, atau ketika obat terus digunakan dalam jangka panjang tanpa persetujuan medis. Zopiklon mungkin lebih adiktif daripada benzodiazepin. Mereka yang memiliki riwayat penyalahgunaan zat atau gangguan kesehatan mental mungkin berisiko lebih tinggi mengalami penyalahgunaan zopiklon dosis tinggi. Penyalahgunaan zopiklon dosis tinggi dan meningkatnya popularitas di kalangan pengguna zat yang telah diresepkan zopiklon Gejala kecanduan zopiklon dapat meliputi depresi, disforia, keputusasaan, lambat berpikir, isolasi sosial, kekhawatiran, anhedonia seksual, dan kegugupan.

Zopiklon dan sedatif-hipnotik lainnya sering terdeteksi pada kasus orang yang diduga mengemudi di bawah pengaruh obat-obatan. Sedatif lainnya termasuk benzodiazepin dan zolpidem juga ditemukan dalam jumlah tinggi pada pengemudi yang diduga mengemudi di bawah pengaruh obat-obatan. Banyak pengemudi memiliki kadar benzodiazepin, zolpidem, dan zopiklon dalam darah yang jauh melebihi kisaran dosis terapeutik dan seringkali dikombinasikan dengan alkohol, obat resep ilegal, atau obat resep yang adiktif, yang menunjukkan potensi penggunaan benzodiazepin, zolpidem, dan zopiklon secara non-medis yang tinggi. Zopiklon, yang pada dosis yang diresepkan menyebabkan gangguan sedang pada hari berikutnya, diperkirakan meningkatkan risiko kecelakaan kendaraan hingga 50%, menyebabkan peningkatan 503 kecelakaan tambahan per 100.000 orang. Zaleplon atau obat tidur lain yang tidak menyebabkan gangguan direkomendasikan untuk digunakan sebagai pengganti zopiklon untuk mengurangi kecelakaan lalu lintas. Seperti halnya obat hipnotik lainnya, zopiklon terkadang digunakan untuk melakukan tindakan kriminal seperti penyerangan seksual.

Zopiklon memiliki toleransi silang dengan barbiturat dan mampu menekan gejala penarikan barbiturat. Dalam penelitian pada monyet, obat ini sering diberikan sendiri secara intravena, yang menunjukkan risiko kecanduan yang tinggi.

Zopiklon termasuk dalam sepuluh obat teratas yang diperoleh menggunakan resep palsu di Prancis.

Referensi

Pranala luar

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29594739 (2026-08-18T05:47:43Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.