Trimipramin

Trimipramin adalah antidepresan trisiklik (TCA) yang digunakan untuk mengobati depresi. Obat ini juga telah digunakan karena efek sedatif, anksiolitik, dan antipsikotik lemahnya dalam pengobatan insomnia, gangguan kecemasan, dan psikosis. Obat ini digambarkan sebagai TCA atipikal atau "generasi kedua" karena (tidak seperti TCA lainnya) tampaknya merupakan penghambat penyerapan kembali monoamina yang cukup lemah. Sama seperti TCA lainnya, trimipramin juga memiliki aktivitas antihistamin, antiserotonergik, antiadrenergik, antidopaminergik, dan antikolinergik.

Sejarah

Trimipramin dikembangkan oleh Rhône-Poulenc. Obat ini dipatenkan pada tahun 1959 dan pertama kali muncul dalam literatur pada tahun 1961. Obat ini pertama kali diperkenalkan di Eropa untuk penggunaan medis pada tahun 1966. Obat ini baru diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1979 atau 1980.

Penggunaan medis

Trimipramin terutama digunakan dalam pengobatan gangguan depresi mayor, terutama jika sedasi bermanfaat karena efek sedatifnya yang menonjol. Obat ini juga merupakan anksiolitik yang efektif, dan dapat digunakan dalam pengobatan kecemasan. Selain depresi dan kecemasan, trimipramin efektif dalam pengobatan insomnia, dan tidak seperti kebanyakan hipnotik lainnya, tidak mengubah "arsitektur" tidur normal. Secara khusus, obat ini tidak menekan tidur REM, dan mimpi dikatakan "menjadi lebih cerah" selama pengobatan.

Trimipramin juga memiliki beberapa efek antipsikotik lemah dengan profil aktivitas yang digambarkan mirip dengan klozapin, dan mungkin berguna dalam pengobatan gejala psikotik, seperti pada depresi delusi, gangguan skizoafektif, atau skizofrenia.

Sebuah tinjauan sistematis utama dan metaanalisis jaringan tentang obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan bahwa trimipramin memiliki ukuran efek (perbedaan rata-rata standar (SMD)) terhadap plasebo untuk pengobatan insomnia pada 4 minggu sebesar 0,55 (95% CI –0,11 hingga 1,21). Kepastian bukti dinilai sangat rendah, dan tidak ada data yang tersedia untuk pengobatan jangka panjang (3 bulan). Sebagai perbandingan, antihistamin penenang lainnya yang dinilai, yakni doksepin dan doksilamin, memiliki ukuran efek (SMD) pada 4 minggu sebesar 0,30 (95% CI –0,05 hingga 0,64) (bukti kepastian sangat rendah) dan 0,47 (95% CI 0,06 hingga 0,89) (bukti kepastian sedang).

Dosis efektif trimipramin dalam depresi adalah 150 hingga 300 mg/hari. Dosis trimipramin yang digunakan untuk insomnia berkisar antara 25 hingga 200 mg/hari. Namun, disarankan agar dosis dijaga serendah mungkin, dan dosis rendah 25 mg/hari telah direkomendasikan.

Kontraindikasi

Kontraindikasinya meliputi:

• Serangan jantung baru-baru ini
• Blok jantung atau aritmia jantung lainnya dalam derajat apa pun
• Mania
• Penyakit hati berat
• Wanita menyusui
• Hipersensitivitas terhadap trimipramin atau terhadap salah satu eksipien

Efek samping

Efek samping trimipramin dikatakan mirip dengan TCA amina tersier lainnya, dengan sebagian besar efek antikolinergik dan sedatif. Namun, trimipramin juga dikatakan memiliki profil efek samping yang berbeda dibandingkan dengan TCA lainnya dan secara umum memiliki efek samping yang lebih sedikit, terutama karena kurangnya penghambatan penyerapan kembali norepinefrin dan efek antikolinergik yang relatif lebih rendah (meskipun masih merupakan antikolinergik yang kuat). Kantuk adalah efek samping yang paling umum dari obat ini. Mulut kering adalah efek samping antikolinergik yang paling umum, tetapi efek samping lain seperti sembelit, retensi urin, dan penglihatan kabur juga ada. Efek tersebut, dalam hal apa pun, dapat diobati dengan betanekol.

Digambarkan bahwa obat ini dikaitkan dengan hipotensi ortostatik minimal atau tidak ada sama sekali, setidaknya dibandingkan dengan klomipramin, meskipun aktivitasnya sebagai penghambat alfa-1 sangat kuat dan sebanding. Namun, obat ini juga dikatakan memiliki tingkat hipotensi ortostatik yang mirip dengan TCA lainnya. Trimipramin dikatakan kurang epileptogenik dibandingkan TCA lainnya, meskipun sawan masih dilaporkan terkait dengan obat ini. Obat ini juga kurang kardiotoksik dibandingkan TCA lainnya dan kardiotoksisitasnya dikatakan minimal, dengan "profil yang sangat menguntungkan".

Paparan berat terhadap antidepresan trisiklik apa pun dikaitkan dengan peningkatan rasio risiko kanker payudara 11–15 tahun kemudian. Namun, pada pengujian yang dilakukan pada lalat Drosophila melanogaster, TCA non-genotoksik (amitriptilin, maprotilin, nortriptilin, dan protriptilin), dan TCA genotoksik (amoksapin, klomipramin, desipramin, doksepin, imipramin, dan trimipramin) diidentifikasi.

Daftar efek samping

Efek samping umum meliputi:

• Sedasi, terutama umum terjadi dengan trimipramin dibandingkan dengan TCA lainnya
• Efek antikolinergik termasuk:
  • mulut kering
  • penglihatan kabur
  • midriasis
  • penurunan lakrimasi
  • sembelit
  • kesulitan atau retensi urin
  • penurunan motilitas saluran cerna
  • takikardia (detak jantung tinggi)
  • delirium antikolinergik (terutama pada lansia dan penyakit Parkinson)
• Kenaikan berat badan
• Hipotensi ortostatik
• Disfungsi seksual termasuk impotensi, kehilangan libido, dan efek samping seksual lainnya
• Tremor
• Pusing
• Berkeringat
• Cemas
• Insomnia
• Agitasi
• Ruam

Efek samping dengan insidensi yang tidak diketahui meliputi:

• Kebingungan
• Mual
• Muntah
• Gejala ekstrapiramidal (misalnya parkinsonisme, distonia, dll.)
• Tinnitus
• Kesemutan
• Perubahan EKG
• Peningkatan tes fungsi hati

Efek samping yang jarang terjadi meliputi:

• Sawan
• Sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat
• Diskrasia darah termasuk:
  • Agranulositosis]]
  • Trombositopenia
  • Eosinofilia
  • Leukopenia
• Serangan jantung
• Blok jantung
• Perpanjangan interval QTc
• Henti jantung mendadak
• Perburukan depresi
• Ide bunuh diri

Overdosis

Dibandingkan dengan TCA lainnya, trimipramin relatif aman dalam kasus overdosis, meskipun lebih berbahaya daripada penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) dan penghambat penyerapan kembali serotonin–norepinefrin (SNRI) tetapi kurang berbahaya daripada bupropion dalam kasus overdosis.

Interaksi

Trimipramin tidak boleh diberikan bersamaan dengan simpatomimetik seperti epinefrin (adrenalin), efedrin, isoprenalin, norepinefrin (noradrenalin), fenilefrin, dan fenilpropanolamina.

Barbiturat dapat meningkatkan laju metabolisme trimipramin.

Trimipramin harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang menjalani terapi untuk hipertiroidisme.

Farmakologi

Farmakodinamika

Mekanisme kerja trimipramin dalam hal efek antidepresannya berbeda dari TCA lainnya dan belum sepenuhnya jelas. Mekanisme kerja efek anksiolitiknya juga belum jelas. Trimipramin merupakan penghambat penyerapan kembali serotonin, norepinefrin, dan dopamin yang sangat lemah (lihat di bawah), dan tidak seperti kebanyakan TCA lainnya, diklaim tidak memiliki penghambatan penyerapan kembali monoamina yang signifikan secara klinis. Efek obat ini diperkirakan terutama disebabkan oleh antagonisme reseptor sebagai berikut:

• Sangat kuat: H₁
• Kuat: 5-HT_2A, α₁-adrenergik
• Sedang: D₂, mACh
• Lemah: 5-HT_2C, D₁, α₂-adrenergik

Meskipun sifatnya tidak lazim dan profil aktivitasnya berbeda, trimipramin telah terbukti dalam studi klinis perbandingan langsung memiliki efektivitas yang setara dengan antidepresan lain, termasuk tetapi tidak terbatas pada TCA lain (misalnya amitriptilin, imipramin, doksepin, amineptin), antidepresan tetrasiklik (TeCA) (misalnya maprotilin), dan penghambat oksidase monoamina (MAOI, misalnya fenelzin, isokarboksazid), dan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (misalnya fluoksetin). Selain itu, trimipramin telah ditemukan memiliki efek anksiolitik yang lebih besar daripada TCA lain seperti amitriptilin dan doksepin dalam perbandingan langsung. Bahkan, efek anksiolitiknya yang menonjol dikatakan membedakannya dari sebagian besar TCA lainnya. Ketidakbiasaan trimipramin terkait dengan kurangnya penghambatan penyerapan kembali monoamina digambarkan sebagai tantangan terhadap hipotesis monoamina tentang depresi.

Metabolit utama trimipramin (desmetiltrimipramin) dianggap memiliki aktivitas farmakologis yang mirip dengan varian TCA amina tersier yang mengalami demetilasi lainnya.

Penghambatan penyerapan kembali monoamina

Penelitian umumnya hanya menemukan penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang sangat lemah dengan trimipramin, dan obat ini telah digambarkan oleh berbagai penulis sebagai tidak memiliki penghambatan penyerapan kembali monoamina. Richelson & Pfenning (1984) menemukan K_i yang relatif tinggi untuk NET sebesar 510 nM pada sinaptosom otak tikus dan Tatsumi dkk. (1997) menemukan K_D yang relatif tinggi sebesar 149 nM untuk SERT pada sel HEK293 manusia, tetapi penulis lain dan penelitian yang lebih baru dengan desain yang lebih baik tidak memiliki temuan yang sama. Dalam penelitian terbaru, oleh Haenisch dkk. (2011), para peneliti menyarankan bahwa temuan yang berbeda dari Tatsumi dkk. Perbedaan hasil penelitian disebabkan oleh perbedaan metodologi, khususnya penggunaan pengikatan radioligan pada membran terisolasi (K_D) untuk mempelajari interaksi dibandingkan dengan penghambatan penyerapan kembali fungsional sebenarnya (IC₅₀).

Trimipramin dimetabolisme secara ekstensif, sehingga metabolitnya dapat berkontribusi pada farmakologinya, termasuk berpotensi pada penghambatan penyerapan kembali monoamina. Dalam satu-satunya penelitian hingga saat ini yang telah menilai profil aktivitas metabolit trimipramin, Haenisch dkk. (2011) menguji desmetiltrimipramin, 2-hidroksitrimipramin, dan trimipramin-N-oksida selain trimipramin dan menemukan bahwa metabolit ini menunjukkan nilai IC₅₀ untuk SERT, NET, dan DAT yang mirip dengan trimipramin (lihat tabel di sebelah kanan). Seperti TCA amina sekunder lainnya, desmetiltrimipramin sedikit lebih poten daripada trimipramin dalam penghambatan penyerapan kembali norepinefrin tetapi kurang poten dalam penghambatan penyerapan kembali serotonin. Namun, desmetiltrimipramin masih hanya menunjukkan penghambatan NET yang sangat lemah.

Konsentrasi terapeutik trimipramin berada antara 0,5 dan 1,2 μM (150–350 ng/mL) dan oleh karena itu penghambatan penyerapan kembali monoamina yang signifikan tidak diharapkan dengan trimipramin atau metabolitnya. Namun, konsentrasi ini hampir 2 kali lebih tinggi jika metabolit aktif trimipramin juga dipertimbangkan, dan studi TCA lainnya telah menemukan bahwa metabolit tersebut menembus sawar darah otak dan terakumulasi di otak hingga 10 kali lipat dibandingkan di perifer. Dengan demikian, trimipramin dan metabolitnya mungkin setidaknya sebagian menghambat penyerapan kembali serotonin dan/atau norepinefrin, meskipun tidak dopamin, pada konsentrasi terapeutik, dan hal ini dapat diduga berkontribusi setidaknya sebagian pada efek antidepresannya. Hal ini relevan karena Haenisch dkk. telah menyatakan bahwa ini adalah satu-satunya tindakan yang diketahui saat ini yang dapat menjelaskan atau setidaknya berkontribusi pada efek antidepresan trimipramin. Meskipun demikian, penghambatan reseptor 5-HT_2A, 5-HT_2C, dan α₂-adrenergik seperti pada mirtazapin juga telah dikaitkan dengan efek antidepresan.

Bagaimanapun, ada juga bukti klinis dan hewan bahwa trimipramin tidak menghambat penyerapan kembali monoamina. Tidak seperti TCA lainnya, ia tidak menurunkan regulasi reseptor β₃-adrenergik, yang kemungkinan merupakan alasan mengapa ia tidak menyebabkan hipotensi ortostatik. Ia dapat dikombinasikan dengan MAOI secara aman tanpa risiko sindrom serotonin atau krisis hipertensi. Bahkan, pada kelinci, sementara hipertermia (gejala sindrom serotonin) terjadi dengan imipramin dan MAOI dan pada tingkat yang lebih rendah dengan amitriptilin dan MAOI, hal itu sama sekali tidak terjadi dengan trimipramin dan MAOI, kemungkinan karena kurangnya penghambatan penyerapan kembali serotonin oleh trimipramin.

Aktivitas antihistamin

Trimipramin adalah antihistamin yang sangat ampuh; Ia memiliki afinitas tertinggi ketiga untuk reseptor H₁ (K_i = 0,27 nM) setelah mirtazapin (K_i = 0,14 nM) dan doksepin (K_i = 0,24 nM) di antara antidepresan trisiklik (TCA) dan antidepresan tetrasiklik (TeCA). TeCA mianserin (K_i = 0,40) dan TCA amitriptilin (K_i = 1) juga merupakan antagonis reseptor H₁ yang sangat poten, sedangkan TCA dan TeCA lainnya kurang poten. Antidepresan TCA dan TeCA termasuk trimipramin jauh lebih ampuh daripada antihistamin standar difenhidramin (sekitar 800 kali untuk doksepin dan 250 kali untuk trimipramin), dan termasuk di antara antihistamin paling ampuh yang tersedia.

Trimipramin juga merupakan antagonis reseptor H₂ dengan potensi lebih rendah dan telah terbukti efektif dalam pengobatan tukak duodenum.

Sebagai hipnotik

Blokade reseptor H₁ bertanggung jawab atas efek sedatif trimipramin dan TCA lainnya serta efektivitasnya dalam pengobatan insomnia.

Sebagian besar antidepresan menekan tidur REM, seiring dengan pengurangan gejala depresi (walaupun penekanan tidur REM tidak diperlukan untuk efek antidepresan). Ini termasuk TCA (misalnya amitriptilin, nortriptilin), TeCA (misalnya, mianserin, maprotilin), MAOI (misalnya klorgilin, parglin), dan SSRI (misalnya fluoksetin, zimelidin, indalpin). Trimipramin unik karena merupakan pengecualian dan menghasilkan efek antidepresan tanpa mengganggu atau memengaruhi tidur REM. Bahkan pengobatan jangka panjang dengan trimipramin hingga 2 tahun tidak ditemukan menekan tidur REM. Selain itu, trimipramin telah ditemukan menurunkan kadar kortisol nokturnal hingga normal dan menormalkan respons kortisol pada pasien depresi, oleh karena itu ia menormalkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, sedangkan imipramin dan antidepresan lainnya cenderung meningkatkan sekresi kortisol nokturnal.

Dalam studi klinis, trimipramin dalam dosis 50 hingga 200 mg/hari ditemukan secara signifikan meningkatkan efisiensi tidur dan total waktu tidur serta mengurangi waktu terjaga hingga 3 minggu pada pasien dengan insomnia. Obat ini juga meningkatkan kualitas tidur dan kesejahteraan yang dirasakan secara subyektif di siang hari. Pemantauan pasien setelah penghentian trimipramin menemukan bahwa obat ini tidak menyebabkan insomnia rebound atau memburuknya kualitas tidur dalam evaluasi subjektif tidur, meskipun pengukuran objektif menemukan total waktu tidur di bawah "garis dasar" pada sebagian pasien selama penghentian trimipramin.

Aktivitas antidopaminergik

Trimipramin adalah antagonis lemah namun signifikan dari reseptor dopamin D₁ dan D₂, dan juga berikatan dengan reseptor reseptor dopamin D₄ (K_i = 275 nM). Afinitasnya terhadap berbagai reseptor monoamina termasuk reseptor D₂ dan 5-HT_2A sangat mirip dengan antipsikotik atipikal klozapin. Sesuai dengan hal tersebut, dosis tinggi trimipramin telah ditemukan memiliki efek antipsikotik pada pasien skizofrenia, terutama tanpa menyebabkan gejala ekstrapiramidal, dan trimipramin baru-baru ini ditemukan efektif dalam mengurangi gejala psikotik pada pasien dengan depresi delusi. Tidak adanya gejala ekstrapiramidal dengan trimipramin mungkin terkait dengan afinitasnya terhadap reseptor D₄, yang keduanya merupakan sifat yang dimiliki bersama dengan klozapin. Tidak seperti TCA lainnya, tetapi mirip dengan antipsikotik, trimipramin telah ditemukan secara signifikan meningkatkan kadar prolaktin plasma (penanda antagonisme reseptor D₂) pada dosis 75 mg/hari dan meningkatkan sekresi prolaktin nokturnal pada dosis 75 dan 200 mg/hari. Temuan ini menunjukkan adanya aksi antidopaminergik yang penting dari trimipramin.

Tidak seperti berbagai TCA lainnya, trimipramin menunjukkan antagonisme yang nyata terhadap autoreseptor dopamin presinaptik, yang berpotensi mengakibatkan peningkatan neurotransmisi dopaminergik. Efek ini juga telah diamati pada antipsikotik trisiklik dengan potensi rendah seperti tioridazin dan klorprotiksen. Perlu dicatat, kedua antipsikotik ini telah beberapa kali diklaim juga memiliki efek antidepresan. Oleh karena itu, penghambatan autoreseptor dopamin penghambat dan dengan demikian fasilitasi sinyal dopaminergik dapat terlibat dalam efek antidepresan trimipramin. Namun, penulis lain telah mengaitkan efek antidepresan yang diklaim dari antipsikotik seperti dua yang disebutkan sebelumnya dengan antagonisme reseptor α₂-adrenergik, meskipun trimipramin secara khusus hanya memiliki afinitas lemah terhadap reseptor ini. Selain efek antidepresan, dosis rendah antipsikotik telah ditemukan meningkatkan tidur REM, sehingga antagonisme autoreseptor dopamin dapat terlibat dalam efek unik trimipramin dalam hal tidur REM dan arsitektur tidur.

Farmakokinetik

Waktu mencapai konsentrasi puncak setelah pemberian dosis adalah 2 hingga 4 jam. Rentang terapeutik tipikal konsentrasi trimipramin untuk antidepresan adalah 150 hingga 300 ng/mL. Waktu paruh terminal trimipramin telah dilaporkan bervariasi, mulai dari 8 jam (dalam plasma) hingga 24 jam. Bagaimanapun, waktu paruh terminal trimipramin digambarkan lebih pendek daripada TCA lainnya, yang membuatnya ideal untuk digunakan dalam pengobatan insomnia.

Trimipramin adalah senyawa rasemat dengan dua enantiomer. CYP2C19 bertanggung jawab atas demetilasi (D)- dan (L)-trimipramin menjadi (D)- dan (L)-desmetiltrimipramin, dan CYP2D6 bertanggung jawab atas 2-hidroksilasi (D)- dan (L)-desmetiltrimipramin menjadi (D)- dan (L)-2-hidroksidesmetltrimipramin. CYP2D6 juga memetabolisme (L)-trimipramin menjadi (L)-2-hidroksitrimipramin.

Kimia

Trimipramin adalah senyawa trisiklik, khususnya dibenzazepina, dan memiliki tiga cincin yang menyatu dengan rantai samping yang terikat dalam struktur kimianya. TCA dibenzazepina lainnya termasuk imipramin, desipramin, dan klomipramin. Trimipramin adalah turunan imipramin dengan gugus metil yang ditambahkan ke rantai sampingnya dan juga dikenal sebagai 2'-metilimipramin atau β-metilimipramin. Awalan "tri-" dalam namanya mungkin mengacu pada fakta bahwa rantai sampingnya memiliki tiga gugus metil. Trimipramin adalah TCA amina tersier, dengan metabolit demetilasi rantai sampingnya (desmetiltrimipramin) merupakan amina sekunder. TCA amina tersier lainnya termasuk amitriptilin, imipramin, klomipramin, dosulepin (dotiepin), dan doksepin. Nama kimia trimipramin adalah 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N,2-trimetilpropan-1-amina dan bentuk basa bebasnya memiliki rumus kimia C₂₀H₂₆N₂ dengan berat molekul sebesar 294,434 g/mol. Obat ini digunakan secara komersial dalam bentuk garam maleat. Nomor Registri CAS untuk bentuk basa bebasnya adalah 739-71-9 dan untuk bentuk garam maleatnya adalah 521-78-8.

Masyarakat dan budaya

Nama generik

Trimipramine adalah nama generik obat ini dan merupakan nama INN, USAN, BAN, dan DCF, sedangkan trimipramine maleate adalah nama USAN, USP, BANM, dan JAN. Nama generiknya dalam bahasa Latin adalah trimipraminum, dalam bahasa Jerman adalah trimipramin, dan dalam bahasa Spanyol adalah trimipramina.

Nama merek

Trimipramin dipasarkan di seluruh dunia terutama dengan nama merek Surmontil. Nama merek trimipramin lainnya yang terkenal termasuk Herphonal, Rhotrimine, Sapilent, Stangyl, dan Tydamine.

Ketersediaan

Trimipramin tidak lagi dipasarkan di Australia.

Dalam film

Efek sedatif trimipramin dalam penggunaan rekreasional tanpa resep digambarkan dalam film tahun 1987 Withnail and I, di mana tokoh utamanya menyatakan "Ini rencananya. Kita masuk ke sana dan mabuk, lalu kita akan makan pai daging babi, lalu kita akan menelan beberapa Surmontil-50 masing-masing. Itu berarti kita akan absen pada hari Senin tetapi akan tersenyum pada Selasa pagi."

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29590607 (2026-08-17T01:03:38Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.