Tianeptin

Tianeptin adalah antidepresan trisiklik atipikal yang digunakan terutama dalam pengobatan gangguan depresi mayor, meskipun dapat juga digunakan untuk mengobati kecemasan, asma, dan sindrom iritasi usus besar.

Tianeptin memiliki efek antidepresan dan anksiolitik (pereda cemas), dengan efek samping yang relatif minimal, seperti menimbukan sedatif, antikolinergik, dan kardiovaskular. Obat ini diketahui bekerja sebagai agonis atipikal pada reseptor μ-opioid, dengan efek klinis yang sangat kecil atau dapat diabaikan pada reseptor δ- dan κ-opioid. Aktivitas ini diduga berkontribusi terhadap efek antidepresan dan ansiolitiknya. Selain itu, tianeptin juga diperkirakan memodulasi aktivitas reseptor glutamat, yang kemungkinan turut berperan dalam mengasilkan efek antidepresan/ansiolitik.

Tianeptin ditemukan dan dipatenkan oleh French Society of Medical Research pada tahun 1960-an. Obat ini diperkenalkan untuk penggunaan medis di Prancis pada tahun 1983. Saat ini, tianeptin telah disetujui di Prancis dan diproduksi serta dipasarkan oleh Laboratories Servier SA; Obat ini juga dipasarkan di sejumlah negara Eropa lainnya serta di Asia (termasuk Singapura) dan Amerika Latin, tetapi tidak tersedia di Australia, Kanada, Selandia Baru, Italia, atau Britania Raya. Di AS, obat ini merupakan obat yang tidak diatur dan dijual dengan beberapa nama, dan beberapa produk ini ditemukan telah dicampur dengan obat-obatan rekreasional lainnya. Obat ini umumnya dikenal dengan julukan "heroin stasiun bahan bakar".

Sejarah

Tianeptin diperkenalkan untuk penggunaan medis di Prancis dengan nama merek Stablon pada tahun 1983.

Kegunaan medis

Depresi dan kecemasan

Tianeptin menunjukkan efikasi terhadap episode depresi berat (gangguan depresi mayor), sebanding dengan amitriptilin, imipramin, dan fluoksetin, tetapi dengan efek samping yang jauh lebih sedikit. Obat ini terbukti lebih efektif daripada maprotilin pada sekelompok orang dengan depresi dan kecemasan yang terjadi bersamaan. Tianeptin juga menunjukkan sifat anksiolitik yang signifikan dan bermanfaat dalam mengobati berbagai gangguan kecemasan termasuk gangguan panik, sebagaimana dibuktikan oleh sebuah studi yang menunjukkan bahwa mereka yang diberikan gas CO₂ 35% (karbogen) pada terapi paroksetin atau tianeptin menunjukkan efek penghambatan panik yang setara. Seperti banyak antidepresan (termasuk bupropion, penghambat penyerapan kembali serotonin selektif, penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin, moklobemida, dan banyak lainnya) obat ini juga mungkin memiliki efek menguntungkan pada kognisi pada orang dengan disfungsi kognitif yang diinduksi depresi. Sebuah studi tahun 2005 di Mesir menunjukkan tianeptin efektif pada pria dengan depresi dan disfungsi ereksi.

Tianeptin telah ditemukan efektif dalam depresi, pada orang dengan penyakit Parkinson, dan dengan gangguan stres pascatrauma yang mana obat ini sama aman dan efektifnya dengan fluoksetin dan moklobemida.

Kegunaan lain

Sebuah uji klinis yang membandingkan efikasi dan tolerabilitasnya dengan amitriptilin dalam pengobatan sindrom iritasi usus besar menunjukkan bahwa tianeptin setidaknya sama efektifnya dengan amitriptilin dan menghasilkan lebih sedikit efek samping yang menonjol, seperti mulut kering dan sembelit.

Tianeptin telah dilaporkan sangat efektif untuk asma. Pada bulan Agustus 1998, Dr. Fuad Lechin dan rekan-rekannya di Institut Kedokteran Eksperimental Universitas Pusat Venezuela di Caracas menerbitkan hasil uji acak terkendali selama 52 minggu terhadap anak-anak penderita asma; anak-anak dalam kelompok yang menerima tianeptin mengalami penurunan tajam dalam penilaian klinis dan peningkatan fungsi paru-paru. Dua tahun sebelumnya, mereka telah menemukan hubungan positif yang erat antara serotonin bebas dalam plasma dan tingkat keparahan asma pada orang yang bergejala. Karena tianeptin adalah satu-satunya agen yang diketahui dapat mengurangi serotonin bebas dalam plasma dan meningkatkan penyerapannya dalam trombosit, mereka memutuskan untuk menggunakannya untuk melihat apakah mengurangi kadar serotonin bebas dalam plasma akan membantu. Pada November 2004, telah ada dua uji coba crossover double-blind terkontrol plasebo dan satu studi label terbuka dengan jumlah peserta di bawah 25.000 orang yang berlangsung selama lebih dari tujuh tahun, keduanya menunjukkan efektivitas.

Tianeptin juga memiliki efek antikonvulsan dan analgesik, dan uji klinis di Spanyol yang berakhir pada Januari 2007 telah menunjukkan bahwa tianeptin efektif dalam mengobati nyeri akibat fibromialgia. Tianeptin telah terbukti memiliki efikasi dengan efek samping minimal dalam pengobatan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.

Kontraindikasi

Kontraindikasi yang diketahui meliputi hal-hal berikut:

Hipersensitivitas terhadap tianeptin atau salah satu eksipien tablet.

Efek samping

Dibandingkan dengan antidepresan trisiklik lainnya, tianeptin menghasilkan efek kardiovaskular, antikolinergik (seperti mulut kering atau sembelit), sedatif, dan perangsang nafsu makan yang jauh lebih sedikit. Tidak seperti antidepresan trisiklik lainnya, tianeptin tidak memengaruhi fungsi jantung.

Agonis reseptor μ-Opioid terkadang dapat menyebabkan euforia seperti halnya tianeptin, terkadang pada dosis tinggi jauh di atas rentang terapeutik normal (see below). Tianeptin juga dapat menyebabkan gejala putus obat yang parah setelah penggunaan jangka panjang pada dosis tinggi yang harus mendorong kehati-hatian yang ekstrem.

Berdasarkan frekuensi

Sumber:

Umum (frekuensi >1%)

Sakit kepala (hingga 18%)
Pusing (hingga 10%)
Insomnia (hingga 20%)
Kantuk (hingga 10%)
Mulut kering (hingga 20%)
Sembelit (hingga 15%)
Mual
Sakut perut
Kenaikan berat badan (~3%)
Agitasi
Kecemasan/Iritabilitas

Tidak umum (frekuensi 0,1–1%)

Jarang (frekuensi <0,1%)

Hepatitis
Hipomania
Euforia
Perubahan EKG
Pruritus/reaksi kulit tipe alergi
nyeri otot yang berkepanjangan
Kelelahan umum

Farmakologi

Farmakodinamik

Agonis reseptor μ-opioid atipikal

Pada tahun 2014, tianeptin ditemukan sebagai agonis penuh reseptor μ-opioid (MOR) menggunakan protein manusia. Obat ini juga ditemukan bertindak sebagai agonis penuh reseptor δ-opioid (DOR), meskipun dengan potensi sekitar 200 kali lebih rendah. Peneliti yang sama kemudian menemukan bahwa MOR diperlukan untuk efek perilaku tianeptin yang mirip antidepresan akut dan kronis pada tikus dan bahwa metabolit utamanya memiliki aktivitas yang serupa dengan agonis MOR tetapi dengan waktu paruh eliminasi yang jauh lebih lama. Selain itu, pada tikus, meskipun tianeptin menghasilkan efek perilaku mirip opioid lainnya seperti analgesia dan reward, hal itu tidak mengakibatkan toleransi atau penarikan. Para penulis menyarankan bahwa tianeptin mungkin bertindak sebagai agonis bias dari MOR dan bahwa ini mungkin bertanggung jawab atas profil atipikalnya sebagai agonis MOR. Namun, ada laporan yang menunjukkan bahwa efek penarikan yang menyerupai obat opioid khas lainnya (termasuk tetapi tidak terbatas pada depresi, insomnia, dan gejala seperti pilek/flu) memang muncul setelah penggunaan jangka panjang pada dosis yang jauh melampaui kisaran medis. Selain efek terapeutiknya, aktivasi MOR kemungkinan juga bertanggung jawab atas potensi penyalahgunaan tianeptin pada dosis tinggi yang jauh di atas kisaran terapeutik normal dan ambang batas efikasi.

Pada tikus, ketika diberikan bersamaan dengan morfin, tianeptin mencegah depresi pernapasan yang diinduksi morfin tanpa mengganggu analgesia. Namun pada manusia, tianeptin ditemukan meningkatkan depresi pernapasan ketika diberikan bersamaan dengan opioid poten remifentanil.

Modulasi glutamatergik, neurotropik, dan neuroplastik

Penelitian menunjukkan bahwa tianeptin menghasilkan efek antidepresannya melalui perubahan tidak langsung dan penghambatan aktivitas reseptor glutamat (yaitu, reseptor AMPA dan reseptor NMDA) dan pelepasan BDNF, yang pada gilirannya memengaruhi plastisitas saraf. Beberapa peneliti berhipotesis bahwa tianeptin memiliki efek perlindungan terhadap remodeling saraf yang diinduksi stres. Terdapat pula tindakan pada reseptor NMDA dan AMPA. Pada model hewan, tianeptin menghambat perubahan patologis yang diinduksi stres pada neurotransmisi glutamatergik di amigdala dan hipokampus. Ini juga dapat memfasilitasi transduksi sinyal pada sinaps asosiasi komisural CA3 dengan mengubah keadaan fosforilasi reseptor glutamat. Dengan ditemukannya efek antidepresan yang cepat dan baru dari obat-obatan seperti ketamin, banyak yang percaya bahwa efikasi antidepresan terkait dengan peningkatan plastisitas sinaptik. Ini dapat dicapai dengan mengatur sistem asam amino rangsang yang bertanggung jawab atas perubahan kekuatan koneksi sinaptik serta meningkatkan ekspresi BDNF, meskipun temuan ini sebagian besar didasarkan pada studi praklinis.

Peningkat penyerapan kembali serotonin

Tianeptin tidak lagi diberi label sebagai antidepresan peningkat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRE). Tianeptin diketahui berikatan dengan situs alosterik yang sama pada pengangkut serotonin (SERT) seperti TCA konvensional. Namun, sementara TCA konvensional menghambat penyerapan kembali serotonin oleh SERT, tianeptin tampaknya meningkatkannya. Hal ini tampaknya disebabkan oleh rantai samping asam amino heptanoat C3 yang unik dari tianeptin, yang berbeda dengan TCA lainnya, diperkirakan mengunci SERT dalam konformasi yang meningkatkan afinitas dan penyerapan kembali (V_max) serotonin. Dengan demikian, tianeptin dianggap bertindak sebagai modulator alosterik positif dari SERT, atau sebagai "peningkat penyerapan kembali serotonin".

Meskipun tianeptin awalnya ditemukan tidak memiliki efek in vitro pada penyerapan kembali monoamina, pelepasan atau pengikatan reseptor, setelah pemberian akut dan berulang, tianeptin menurunkan kadar serotonin ekstraseluler di otak tikus tanpa penurunan pelepasan serotonin, yang mengarah pada teori bahwa tianeptin meningkatkan penyerapan kembali serotonin. Enantiomer (−) lebih aktif dalam hal ini daripada enantiomer (+). Namun, penelitian yang lebih baru menemukan bahwa pemberian tianeptin jangka panjang tidak menimbulkan perubahan yang nyata (baik peningkatan maupun penurunan) pada kadar serotonin ekstraseluler pada tikus. Namun, pemberian bersamaan tianeptin dan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif fluoksetin menghambat efek tianeptin pada potensiasi jangka panjang di area CA1 hipokampus. Hal ini dianggap sebagai argumen untuk efek yang berlawanan dari tianeptin dan fluoksetin pada penyerapan serotonin, meskipun telah ditunjukkan bahwa fluoksetin dapat menggantikan sebagian tianeptin dalam studi hewan. Bagaimanapun, penelitian kolektif menunjukkan bahwa modulasi langsung sistem serotonin tidak mungkin menjadi mekanisme kerja yang mendasari efek antidepresan tianeptin.

Aksi lain

Tianeptin sedikit meningkatkan pelepasan dopamin mesolimbik dan mempotensiasi reseptor D₂ dan D₃ SSP. Tianeptin tidak memiliki afinitas untuk transporter dopamin atau reseptor dopamin. CREB-TF (CREB, protein pengikat elemen respons cAMP) adalah faktor transkripsi seluler. Ia mengikat urutan DNA tertentu yang disebut elemen respons cAMP (CRE), sehingga meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen. CREB memiliki peran yang terdokumentasi dengan baik dalam plastisitas neuronal dan pembentukan memori jangka panjang di otak. Transkrip yang diatur kokain dan amfetamin, juga dikenal sebagai CART, adalah protein neuropeptida yang pada manusia dikodekan oleh gen CARTPT. CART tampaknya memiliki peran dalam penghargaan, makan, stres, dan memiliki sifat fungsional psikostimulan endogen. Dengan mempertimbangkan bahwa produksi CART diatur oleh CREB, dapat dihipotesiskan bahwa karena peran sentral tianeptin dalam BDNF dan plastisitas neuronal, CREB ini mungkin merupakan kaskade transkripsi yang melaluinya obat ini meningkatkan pelepasan dopamin mesolimbik.

Penelitian menunjukkan kemungkinan aktivitas antikonvulsan (antikejang) dan analgesik (pereda nyeri) tianeptin melalui modulasi hilir reseptor adenosin A₁ (karena efeknya dapat diblokir secara eksperimental oleh antagonis reseptor ini). Tianpetin juga merupakan penghambat histon deasetilase yang lemah dan analog dengan potensi dan selektivitas yang meningkat telah dikembangkan.

Tianeptin telah terbukti menjadi agonis PPAR-delta yang sangat efektif, sebuah reseptor nuklir, dan mungkin bersifat karsinogenik.

Farmakokinetik

Bioavailabilitas tianeptin sekitar 99%. Ikatan protein plasmanya sekitar 95%. Metabolisme tianeptin bersifat hepatik, melalui β-oksidasi. Enzim CYP tidak terlibat, sehingga membatasi potensi interaksi antar obat. Konsentrasi maksimal dicapai dalam waktu sekitar satu jam dan waktu paruh eliminasinya adalah 2,5 hingga 3 jam. Waktu paruh eliminasi diketahui meningkat menjadi 4 hingga 9 jam pada lansia. Tianeptin biasanya dikemas sebagai garam natrium tetapi juga dapat ditemukan sebagai tianeptin sulfat, formulasi pelepasan lambat yang dipatenkan oleh Janssen Pharmaceuticals pada tahun 2012. Pada tahun 2022, Tonix Pharmaceuticals menerima izin dari FDA AS untuk melakukan uji klinis fase II pada tablet tianeptin hemioksalat lepas lambat yang dirancang untuk penggunaan sekali sehari. Proyek ini dihentikan pada akhir tahun 2023 karena hasil uji klinis yang mengecewakan.

Tianeptin memiliki dua metabolit aktif, MC5 (turunan asam pentanoat dari senyawa induk) dan MC3 (turunan asam propionat). MC5 memiliki waktu paruh eliminasi yang lebih lama yaitu sekitar 7,6 jam; dan membutuhkan waktu sekitar satu minggu untuk mencapai konsentrasi steady-state dengan dosis harian. MC5 adalah agonis mu-opioid tetapi bukan agonis delta-opioid, dengan EC50 pada reseptor mu-opioid sebesar 0,545 μM (dibandingkan 0,194 μM untuk tianeptin). MC3 adalah agonis mu-opioid yang sangat lemah, dengan EC50 sebesar 16 μM. Tianeptin diekskresikan 65% dalam urin dan 15% dalam feses.

Kimia

Dalam hal struktur kimia, obat ini mirip dengan antidepresan trisiklik (TCA), tetapi memiliki perbedaan farmakologi dan struktur yang signifikan, sehingga biasanya tidak dikelompokkan bersama obat-obatan tersebut.

Analog

Meskipun beberapa senyawa terkait diungkapkan dalam paten asli, tidak ada data aktivitas yang diberikan dan tidak jelas apakah senyawa-senyawa ini memiliki efek farmakologis unik yang sama dengan tianeptin. Studi hubungan struktur-aktivitas yang lebih baru telah dilakukan, memberikan wawasan lebih lanjut tentang aktivitas μ-opioid, δ-opioid, dan farmakokinetik. Turunan di mana substituen klorin aromatik digantikan oleh bromin, iodin, atau metiltio, dan/atau ekor asam heptanoat divariasikan panjangnya atau digantikan dengan gugus lain seperti 3-metoksipropil, menunjukkan aktivitas reseptor opioid yang serupa atau meningkat relatif terhadap tianeptin itu sendiri. Amineptin, obat yang paling erat kaitannya yang telah dipelajari secara luas, adalah penghambat penyerapan kembali dopamin tanpa efek signifikan pada kadar serotonin, maupun aktivitas agonis opioid. Tianeptinalin, analog dari tianeptin, adalah penghambat HDAC kelas I yang terkenal.

Masyarakat dan budaya

Persetujuan dan nama merek

Nama mereknya meliputi:

Coaxil (BG, CR, CZ, EE, HU, LT, LV, PL, RO, RU, SK, UA)
Salymbra (EE)
Stablon (AR, AT, BR, FR, HK, IN, ID, MY, MX, PK, PT, SG, SK, TH, TT, TR, VE)
Tatinol (CN)
Tianeurax (DE)
Tynept (IN)
Zinosal (ES)
Tianesal (PL)

Pengembangan

Dengan nama kode JNJ-39823277 dan TPI-1062, tianeptin sebelumnya sedang dikembangkan untuk pengobatan gangguan depresi mayor di Amerika Serikat dan Belgia. Uji klinis Fase I diselesaikan di Belgia dan Amerika Serikat masing-masing pada bulan Mei dan Juni 2009. Karena alasan yang tidak jelas, pengembangan tianeptin dihentikan di kedua negara pada bulan Januari 2012. Pada bulan Oktober 2023, Tonix Pharmaceuticals mengumumkan bahwa mereka telah menghentikan pengembangan tianeptin sebagai monoterapi untuk gangguan depresi mayor setelah hasil uji klinis fase-2 yang mengecewakan. Uji klinis yang sedang berlangsung, yang disponsori oleh New York Psychiatric Institute, sedang meneliti penggunaan tianeptin dalam pengobatan depresi yang resistan.

Data Sistem Data Keracunan Nasional AS tentang tianeptin menunjukkan peningkatan nasional dalam panggilan paparan tianeptin dan panggilan terkait penyalahgunaan selama tahun 2014–2017.

Penggunaan rekreasi

Sebagai agonis μ-opioid, tianeptin dalam dosis besar memiliki potensi penyalahgunaan yang tinggi. Pada tahun 2001, Kementerian Kesehatan Singapura membatasi resep tianeptin untuk psikiater karena potensi rekreasinya.

Antara tahun 1989 dan 2004, di Prancis teridentifikasi 141 kasus penggunaan rekreasi, yang berkorelasi dengan insidensi 1 hingga 3 kasus per 1000 orang yang diobati dengan tianeptin dan 45 kasus antara tahun 2006 dan 2011. Menurut Servier, penghentian pengobatan dengan tianeptin sulit dilakukan, karena kemungkinan timbulnya gejala putus obat pada seseorang. Tingkat keparahan gejala putus obat bergantung pada dosis harian, dengan dosis tinggi sangat sulit untuk dihentikan. Pernyataan resmi DEA menyatakan bahwa gejala putus obat pada manusia biasanya mengakibatkan agitasi, mual, muntah, takikardia, hipertensi, diare, tremor, dan diaforesis, mirip dengan obat opioid.

Pada tahun 2007, menurut Badan Keamanan Produk Kesehatan Prancis, Servier selaku produsen tianeptin setuju untuk mengubah label obat tersebut, setelah adanya masalah ketergantungan.

Tianeptin telah disuntikkan secara intravena oleh pengguna narkoba di Rusia. Metode pemberian ini dilaporkan menyebabkan efek seperti opioid dan terkadang digunakan dalam upaya untuk mengurangi gejala putus obat opioid. Tablet Tianeptin mengandung silika dan tidak larut sepenuhnya. Sering kali larutan tidak tersaring dengan baik sehingga partikel dalam cairan yang disuntikkan menyumbat pembuluh kapiler, menyebabkan trombosis dan kemudian nekrosis parah. Oleh karena itu, di Rusia, tianeptin adalah zat terlarang golongan III dalam daftar yang sama dengan sebagian besar benzodiazepin dan barbiturat.

Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat (CDC) telah menyatakan kekhawatiran bahwa tianeptin mungkin merupakan "risiko kesehatan masyarakat yang baru muncul", dengan alasan peningkatan panggilan terkait paparan ke pusat kendali racun di Amerika Serikat. Dijual eceran sebagai suplemen makanan dan disebut-sebut sebagai penambah suasana hati dan alat bantu konsentrasi, tianeptin secara umum dikenal sebagai "heroin stasiun bahan bakar". Di AS, obat ini merupakan obat yang tidak diatur dan dijual dengan beberapa nama produk dan telah ditemukan tercampur dengan agonis reseptor kanabinoid sintetis (SCRA) atau obat lain.

Tinjauan literatur yang dilakukan pada tahun 2018 menemukan 25 artikel yang melibatkan 65 pasien dengan penyalahgunaan atau ketergantungan tianeptin. Data terbatas menunjukkan bahwa mayoritas pasien adalah laki-laki dan berusia antara 19 hingga 67 tahun. Rute asupan meliputi oral, intravena, dan insuflasi. Dalam 15 kasus overdosis, 8 kasus menggabungkan konsumsi dengan setidaknya satu zat lain, yang 3 di antaranya mengakibatkan kematian. Enam kematian tambahan dilaporkan melibatkan tianeptin (menjadi total 9). Dalam laporan ini, jumlah tianeptin yang digunakan berkisar antara 50 mg/hari hingga 10 g/hari secara oral.

Legalitas

Pada tahun 2003, Bahrain mengklasifikasikan tianeptin sebagai zat terlarang karena meningkatnya laporan penyalahgunaan dan penggunaan rekreasional.

Di Rusia, tianeptin adalah zat terlarang Jadwal III dalam daftar yang sama dengan mayoritas benzodiazepin dan barbiturat.

Pada tanggal 13 Maret 2020, dengan keputusan yang disetujui oleh Menteri Kesehatan, Italia menjadi negara Eropa pertama yang melarang tianeptin dengan menganggapnya sebagai zat terlarang Kelas I.

Amerika Serikat

Di AS, tianeptin tidak dianggap oleh Badan Penegakan Narkoba (DEA) sebagai zat terlarang atau analognya. Namun, penggunaannya dalam suplemen makanan dan makanan adalah melanggar hukum. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah mengeluarkan peringatan, paling lambat pada Januari 2024, tentang bahaya penggunaan tianeptin rekreasional dan risiko yang ditimbulkan oleh suplemen makanan palsu yang mengandung tianeptin yang tidak dideklarasikan.

Pada 6 April 2018, Michigan menjadi negara bagian AS pertama yang melarang natrium tianeptin, mengklasifikasikannya sebagai zat yang dikendalikan Jadwal II. Penjadwalan natrium tianeptin berlaku efektif pada 4 Juli 2018.

Pada 15 Maret 2021, Alabama melarang tianeptin, awalnya mengklasifikasikannya sebagai zat yang dikendalikan Jadwal II. Kemudian diklasifikasikan ulang sebagai zat yang dikendalikan Jadwal I pada 14 November 2021.

Pada tanggal 1 Juli 2022, Tennessee melarang tianeptin dan menambahkan "garam, sulfat, asam bebas, atau sediaan tianeptin lainnya; dan garam, sulfat, asam bebas, senyawa, turunan, prekursor, atau sediaannya yang secara substansial setara atau identik secara kimia dengan tianeptin", mengklasifikasikannya sebagai zat yang dikendalikan Jadwal II.

Pada tanggal 22 Desember 2022, Ohio melarang tianeptin, mengklasifikasikannya sebagai zat yang dikendalikan Jadwal I dengan Gubernur Ohio Mike DeWine merujuk ketersediaan bahan kimia tersebut secara luas di sana sebagai "heroin stasiun bahan bakar".

Pada tanggal 23 Maret 2023, Kentucky melarang tianeptin, mengklasifikasikannya sebagai zat yang dikendalikan Jadwal I melalui perintah Gubernur Kentucky.

Pada tanggal 20 September 2023, Florida melarang tianeptin, mengklasifikasikannya sebagai zat jadwal I melalui keputusan administratif yang dikeluarkan oleh Jaksa Agung Florida.

Referensi

Pranala luar

Tianeptine – David Pearce – The Good Drug Guide

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29344304 (2026-06-14T05:20:14Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.