Agomelatin

Agomelatin adalah antidepresan atipikal yang paling umum digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor dan gangguan kecemasan menyeluruh. Sebuah tinjauan menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan antidepresan lain dengan tingkat penghentian yang serupa secara keseluruhan tetapi lebih sedikit penghentian karena efek samping. Tinjauan lain juga menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan banyak antidepresan lainnya.

Efek samping umum meliputi sakit kepala, mual, dan pusing, yang biasanya mereda dalam beberapa minggu pertama, serta masalah hati – karena potensi pengaruhnya terhadap hati, tes darah sebelum memulai pengobatan, pada titik waktu tertentu setelah memulai pengobatan, dan setelah peningkatan dosis dianjurkan. Penggunaannya tidak dianjurkan pada penderita demensia, atau yang berusia di bawah 18 tahun atau di atas 75 tahun. Terdapat bukti sementara bahwa obat ini mungkin memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada beberapa antidepresan lainnya. Obat ini bekerja dengan memblokir reseptor serotonin tertentu dan mengaktifkan reseptor melatonin.

Agomelatin diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2009 dan Australia pada tahun 2010. Penggunaannya di Amerika Serikat tidak disetujui. Obat ini dikembangkan oleh perusahaan farmasi Servier.

Sejarah

Agomelatin ditemukan dan dikembangkan oleh perusahaan farmasi Eropa Servier Laboratories Ltd. Servier terus mengembangkan obat ini dan melakukan uji klinis fase III di Uni Eropa.

Pada Maret 2005, Servier mengajukan agomelatin ke Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) dengan merek dagang Valdoxan dan Thymanax. Pada Juli 2006, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari EMA merekomendasikan penolakan otorisasi pemasaran. Kekhawatiran utama adalah bahwa kemanjuran belum cukup ditunjukkan, sementara tidak ada kekhawatiran khusus tentang efek samping. Pada September 2007, Servier mengajukan permohonan pemasaran baru ke EMA.

Pada Maret 2006, Servier mengumumkan telah menjual hak untuk memasarkan agomelatin di Amerika Serikat kepada Novartis. Obat ini sedang menjalani beberapa uji klinis fase III di AS, dan hingga Oktober 2011 Novartis mencantumkan obat ini dijadwalkan untuk diajukan ke FDA paling cepat pada tahun 2012. Namun, pengembangan untuk pasar AS dihentikan pada Oktober 2011, ketika hasil dari uji coba terakhir tersebut tersedia.

Obat ini diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Februari 2009, dan di Australia pada Agustus 2010.

Penggunaan medis

Gangguan depresi mayor

Agomelatin digunakan untuk pengobatan episode depresi mayor pada orang dewasa di Uni Eropa dan Australia. Sepuluh uji coba terkontrol plasebo telah dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran jangka pendek agomelatin dalam gangguan depresi mayor. Pada akhir pengobatan, kemanjuran yang signifikan ditunjukkan dalam enam dari sepuluh studi terkontrol plasebo buta ganda jangka pendek. Dua di antaranya dianggap sebagai uji coba "gagal", karena pembanding kemanjuran yang telah ditetapkan gagal membedakan dari plasebo. Kemanjuran juga diamati pada pasien depresi yang lebih parah dalam semua studi terkontrol plasebo yang positif. Pemeliharaan kemanjuran antidepresan ditunjukkan dalam studi pencegahan kekambuhan. Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin sama efektifnya dengan antidepresan standar, dengan ukuran efek (SMD) sebesar 0,24.

Pada tahun 2018, sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan yang membandingkan efikasi dan penerimaan 21 obat antidepresan menemukan bahwa agomelatin sebanding dalam efikasi dengan sebagian besar antidepresan lainnya dan merupakan salah satu dari hanya dua obat yang dikaitkan dengan lebih sedikit penghentian pengobatan karena semua penyebab dibandingkan plasebo.

Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin efektif dalam mengobati depresi berat. Efek antidepresannya lebih besar untuk depresi yang lebih berat. Pada orang dengan skor dasar yang lebih tinggi (>30 pada skala HAMD17), perbedaan agomelatin-plasebo adalah 4,53 poin. Studi terkontrol pada manusia telah menunjukkan bahwa agomelatin setidaknya sama efektifnya dengan antidepresan SSRI paroksetin, sertralin, esitalopram, dan fluoksetin dalam pengobatan depresi mayor.

Namun, penelitian tentang agomelatin telah sangat dipengaruhi oleh bias publikasi, yang mendorong analisis yang mempertimbangkan studi yang dipublikasikan dan yang tidak dipublikasikan. Studi-studi ini telah mengkonfirmasi bahwa agomelatin kurang lebih sama efektifnya dengan antidepresan yang lebih umum digunakan (misalnya SSRI), tetapi beberapa mengkualifikasikan hal ini sebagai "secara klinis sedikit relevan", hanya sedikit di atas plasebo. Menurut tinjauan tahun 2013, agomelatin tampaknya tidak memberikan keuntungan dalam efektivitas dibandingkan antidepresan lain untuk pengobatan fase akut depresi mayor.

Gangguan kecemasan menyeluruh

Agomelatin juga disetujui untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh pada orang dewasa di Australia. Telah ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam pengobatan dalam sejumlah studi jangka pendek buta acak terkendali plasebo dan dalam pencegahan kekambuhan jangka panjang.

Penggunaan agomelatin pada gangguan kecemasan umum bersifat off-label di Eropa. Agomelatin telah dievaluasi dalam sejumlah indikasi off-label lainnya selain gangguan kecemasan menyeluruh.

Penggunaan pada populasi khusus

Obat ini tidak direkomendasikan di Uni Eropa atau Australia untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun karena kurangnya data tentang keselamatan dan efikasi. Namun, sebuah studi 12 minggu yang pertama kali dilaporkan pada September 2020, dan diterbitkan pada tahun 2022 menunjukkan efikasi yang lebih besar dibandingkan plasebo untuk agomelatin 25 mg per hari pada remaja usia 7–17 tahun dan profil tolerabilitas yang dapat diterima dengan efikasi yang serupa dengan fluoksetin. Hanya data terbatas yang tersedia mengenai penggunaannya pada orang lanjut usia ≥ 75 tahun dengan episode depresi mayor.

Obat ini tidak dianjurkan selama kehamilan atau menyusui.

Kontraindikasi

Agomelatin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati. Menurut informasi yang diungkapkan oleh Servier pada tahun 2012, pedoman untuk tindak lanjut pasien yang diobati dengan agomelatin telah dimodifikasi bersamaan dengan Badan Pengawas Obat Eropa. Karena beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan kadar enzim hati dalam darah mereka selama pengobatan dengan agomelatin, dokter harus melakukan tes laboratorium untuk memeriksa apakah hati berfungsi dengan baik pada awal pengobatan dan kemudian secara berkala selama pengobatan, dan selanjutnya memutuskan apakah akan melanjutkan pengobatan atau tidak. Tidak ada modifikasi yang relevan dalam parameter farmakokinetik agomelatin pada pasien dengan gangguan ginjal berat yang telah diamati. Namun, hanya data klinis terbatas tentang penggunaannya pada pasien depresi dengan gangguan ginjal berat atau sedang dengan episode depresi mayor yang tersedia. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan agomelatin kepada pasien ini.

Efek samping

Efek samping umum (kejadian 1–10%) meliputi

• Sakit kepala
• Mual
• Pusing
• Kantuk
• Diare
• Insomnia
• Kelelahan
• Nyeri punggung
• Sakit perut
• Kecemasan
• Peningkatan ALAT dan ASAT (enzim hati), mungkin > 3 kali batas atas normal
• Hiperhidrosis (keringat berlebih yang tidak proporsional dengan suhu lingkungan)
• Sembelit
• Muntah
• Migrain

Efek samping jarang (0,1–1%) meliputi

• Paresthesia (kesemutan, dikarenakan gangguan fungsi saraf tepi)
• Penglihatan kabur
• Eksim
• Pruritus (gatal)
• Biduran
• Agitasi (termasuk agitasi psikomotor)
• Iritabilitas
• Agresi
• Mimpi buruk
• Mimpi abnormal

Efek samping yang jarang terjadi (0,01–0,1%) meliputi

• Mania
• Hipomania
• Ide bunuh diri
• Perilaku bunuh diri
• Halusinasi
• Steatohepatitis
• Peningkatan GGT dan/atau fosfatase alkali
• Gagal hati
• Jaundis
• Ruam eritematosa
• Edema wajah dan angioedema
• Penambahan atau penurunan berat badan, yang cenderung kurang signifikan dibandingkan dengan SSRI

Kecuali efek pada hati, efek samping di atas biasanya ringan hingga sedang dan terjadi dalam dua minggu pertama pengobatan, kemudian mereda setelahnya.

36,1% pasien dengan peningkatan kadar enzim hati kembali normal dengan sendirinya tanpa menghentikan agomelatin. Bagi mereka yang memilih untuk menghentikan obat, waktu rata-rata pemulihan kadar enzim hati adalah 14 hari. Sebuah studi tahun 2019 tidak menemukan perbedaan tingkat cedera hati akut antara pengguna sitalopram dan agomelatin, meskipun tingkat ini dapat menurun karena pemantauan enzim hati yang dilakukan sebagai tindakan pencegahan di Uni Eropa. Uni Eropa merekomendasikan pemeriksaan kadar enzim hati sebelum memulai pengobatan, dan kemudian setelah 3, 6, 12, dan 24 minggu serta setelah peningkatan dosis.

Agomelatin tidak mengubah kewaspadaan dan ingatan di siang hari pada sukarelawan sehat. Agomelatin tampaknya menyebabkan efek samping seksual dan efek penghentian yang lebih sedikit daripada paroksetin.

Ketergantungan dan penarikan

Tidak diperlukan pengurangan dosis secara bertahap saat penghentian pengobatan. Agomelatin tidak memiliki potensi penyalahgunaan sebagaimana diukur dalam studi sukarelawan sehat.

Overdosis

Agomelatin diperkirakan relatif aman dalam kasus overdosis.

Interaksi

Agomelatin merupakan substrat dari CYP1A2, CYP2C9, dan CYP2C19. Penghambat enzim-enzim ini, misalnya antidepresan SSRI fluvoksamin, mengurangi klirensnya dan dapat menyebabkan peningkatan paparan agomelatin, dan kemungkinan sindrom serotonin. Terdapat juga potensi agomelatin untuk berinteraksi dengan alkohol sehingga meningkatkan risiko hepatotoksisitas.

Farmakologi

Farmakodinamika

Agomelatin bertindak sebagai agonis reseptor melatonin MT₁ dan MT₂ yang sangat poten dan selektif (K_i = 0,1 nM dan 0,12 nM) dan juga sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT_2B dan 5-HT_2C yang relatif lemah (Ki = 660 nM dan 631 nM; ~6.000 kali lebih rendah daripada untuk reseptor melatonin). Ini merupakan antagonis diam dan bukan agonis terbalik dari reseptor serotonin 5-HT_2C. Obat ini memiliki afinitas yang sangat kecil terhadap reseptor serotonin 5-HT_2A atau terhadap berbagai target lainnya.

Dengan menghambat reseptor serotonin 5-HT_2C, agomelatin telah ditemukan dapat menghilangkan penghambatan dan meningkatkan pelepasan norepinefrin dan dopamin di korteks frontal pada hewan, meskipun tidak terjadi di striatum atau nukleus akumbens. Berbeda dengan agomelatin, antagonis dan agonis terbalik reseptor serotonin 5-HT_2C lainnya seperti SB-242084 dan SB-206553, telah ditemukan dapat meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin di nukleus akumbens. Perbedaan ini mungkin sebagian terkait dengan aktivitas konstitutif reseptor serotonin 5-HT_2C dan perbedaan yang dihasilkan antara antagonis netral dan agonis terbalik reseptor. Selain itu, terdapat beberapa isoform reseptor serotonin 5-HT_2C dengan sifat yang berbeda. Dalam penelitian lain, meskipun agomelatin saja tidak memengaruhi laju tembakan neuron dopaminergik area tegmental ventral (VTA), obat ini menghilangkan penghambatan neuron-neuron ini oleh agonis reseptor serotonin 5-HT_2C Ro60-0175. Karena peningkatan kadar norepinefrin dan dopamin di korteks frontal dengan agomelatin, obat ini kadang-kadang disebut sebagai "disinhibitor" norepinefrin-dopamin (NDDI).

Meskipun agomelatin secara luas diklaim bertindak sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT_2C, signifikansi klinis dari tindakan ini masih diperdebatkan. Tidak seperti antagonis reseptor serotonin 5-HT_2C lainnya, dosis terapeutik agomelatin gagal meningkatkan tidur gelombang lambat secara akut pada manusia. Selain itu, belum ada studi okupansi reseptor agomelatin yang dilakukan pada manusia untuk menunjukkan okupansi reseptor serotonin 5-HT_2C yang signifikan pada dosis terapeutik.

Agomelatin telah menunjukkan efek seperti antidepresan pada model hewan depresi (uji ketidakberdayaan yang diajarkan, uji keputusasaan perilaku, stres ringan kronis) serta pada model dengan desinkronisasi ritme sirkadian dan pada model yang terkait dengan stres dan kecemasan. Agomelatin telah ditemukan dapat menyinkronkan kembali ritme sirkadian pada model hewan sindrom fase tidur tertunda (DSPS). Pada manusia, agomelatin memiliki sifat pergeseran fase positif; ia menginduksi pergeseran fase tidur ke depan, penurunan suhu tubuh, dan onset melatonin.

Pada pasien depresi, pengobatan dengan obat ini meningkatkan tidur gelombang lambat tanpa modifikasi jumlah tidur REM (tidur dengan gerak mata cepat) atau latensi REM. Sejak minggu pertama pengobatan, onset tidur dan kualitas tidur meningkat secara signifikan tanpa kecanggungan di siang hari seperti yang dinilai oleh pasien.

Farmakokinetik

Rute metabolisme utama untuk agomelatin adalah hepatik melalui CYP1A2 (90%) dan CYP2C9/19 (10%); Pemberian bersamaan penghambat CYP1A2 kuat (misalnya fluvoksamin) merupakan kontraindikasi. Agomelatin diserap dengan baik melalui pemberian oral (≥80%), tetapi memiliki bioavailabilitas oral yang sangat rendah (~1%) karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Waktu paruh eliminasi agomelatin adalah 1 hingga 2 jam. Waktu paruh agomelatin tidak berubah dengan pemberian berulang. Tidak terjadi akumulasi agomelatin dengan pemberian terus menerus.

Kimia

Struktur

Struktur kimia agomelatin sangat mirip dengan melatonin. Jika melatonin memiliki sistem cincin indol, agomelatin memiliki bioisoster naftalena sebagai gantinya.

Penelitian

Gangguan tidur ritme sirkadian

Agomelatin telah diteliti mengenai efeknya pada pengaturan tidur karena tindakannya sebagai agonis reseptor melatonin. Studi melaporkan berbagai peningkatan dalam metrik kualitas tidur secara umum, serta manfaat dalam gangguan tidur ritme sirkadian. Namun, penelitian sangat terbatas (misalnya, laporan kasus) dan agomelatin tidak disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gangguan tidur.

Gangguan afektif musiman

Tinjauan Cochrane tahun 2019 tidak menyarankan rekomendasi agomelatin untuk mendukung atau menentang penggunaannya dalam pengobatan individu dengan gangguan afektif musiman.

Pranala luar

• Genf interaction table- https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/pharmacologie_et_toxicologie_cliniques/carte_cytochromes_2016_final.pdf

Sumber dan atribusi

Konten artikel ini diadaptasi dari Wikipedia bahasa Indonesia, revisi 29129815 (2026-04-14T22:05:36Z), yang tersedia berdasarkan lisensi Creative Commons Atribusi-BerbagiSerupa (CC BY-SA). Mohon gunakan konten ini secara bijak serta sesuai dengan ketentuan lisensi yang berlaku.